延胡索酸水合酶缺陷型子宮平滑肌瘤診治的中國專家共識（2023 年版）△

中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組，中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統最常見的婦科良性腫瘤，發病原因有眾多學說，目前尚未確定普通型子宮肌瘤發生的候選基因。遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征作為子宮平滑肌瘤的一種類型，已證實與編碼線粒體延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）的基因突變相關，導致FH 表達缺失[1]。編碼FH 的基因位于常染色體1q42.3-43 區域，大多數HLRCC 綜合征患者合并FH基因相關的錯義、無義、移碼、插入、剪接位點突變和完全缺失等FH缺陷，其中以錯義突變最常見[2]。HLRCC 綜合征又稱Reed 綜合征，是常染色體顯性遺傳病，表現為皮膚多發性平滑肌瘤、早發性子宮平滑肌瘤和腎細胞癌；若未合并腎細胞癌，則稱為多發性皮膚和子宮肌瘤病（multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis，MCUL）[3]。另外，部分FH 缺陷型子宮平滑肌瘤為FH基因的體系突變導致，疾病呈散發性[4]。有研究顯示，FH基因的體系突變較胚系突變更為常見[5]。FH 缺陷型子宮平滑肌瘤占全部子宮平滑肌瘤的0.4%～1.6%[2,6-7]。目前，針對FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的文獻報道不多，國內外缺乏相關指南或共識，為此，中國醫師協會微無創醫學專業委員會婦科腫瘤學組、中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會組織國內有關專家，查閱文獻，集體討論，制定本共識，以期全面了解和認識FH 缺陷型子宮平滑肌瘤，為臨床診治提供思路。本共識推薦級別及其代表意義，詳見表1。

表1 本共識推薦級別及其代表意義

1 病因學

FH 在線粒體中催化延胡索酸和蘋果酸鹽之間的可逆水化和脫水反應，在三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）中發揮關鍵作用[8-9]。FH 缺陷與子宮肌瘤形成的可能機制如下。

1.1 TCA 循環失調

FH 缺陷的細胞失去代謝延胡索酸的能力，細胞內延胡索酸水平升高，導致線粒體氧化磷酸化減少，形成有氧糖酵解、谷氨酰胺分解代謝和合成代謝途徑上調等標志性Warburg 效應[10-11]。

1.2 假性缺氧

正常生理條件下，缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α和HIF-2α被脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化，導致Von Hippel-Lindau（VHL）復合物通過泛素-蛋白酶體途徑降解[12]。在缺氧條件下，這些蛋白作為轉錄因子影響腫瘤的發生、進展和轉移[13]。細胞內延胡索酸可競爭性抑制PHD 或驅動假性缺氧，促進HIF-1α和HIF-2α的轉錄[14-15]。

1.3 琥珀酸酯化修飾

延胡索酸也能夠以琥珀酸酯化的形式修飾不同蛋白質的半胱氨酸，其中包括kelch 樣ECH相關蛋白1（kelch 1ike ECH associated protein l，KEAP1）和順烏頭酸酶2（mitochondrial aconitase 2，ACO2）[16-17]。KEAP1 通常可以誘導核因子E2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）的泛素化降解，NRF2 上調可間接導致轉錄因子叉頭框蛋白M1（forkhead box M1，FOXM1）激活，促進細胞增殖和抗氧化反應[18]。ACO2 蛋白家族包括鐵調節蛋白1（iron regulatory protein 1，IRP1）和鐵調節蛋白2（iron regulatory protein 2，IRP2），在細胞鐵信號轉導中具有核心作用，其中IRP2 發揮主導作用[19]。2-琥珀半胱氨酸（2-succinocysteine，2SC）的免疫組化染色可檢測異常蛋白質琥珀酸酯化，是FH 缺陷型腫瘤可靠的標志物[20]。

1.4 鐵穩態破壞

細胞中積累的延胡索酸可驅動NRF2 組成型活化，NRF2 激活與IRP2 琥珀化共同促進鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，FTL）和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，FTH1）mRNA 翻譯，導致細胞內鐵蛋白水平升高[18]。細胞內高水平的鐵蛋白可以隔離游離鐵，導致不穩定鐵池下降。延胡索酸還能間接抑制腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）活性，進而抑制二價金屬離子轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）的表達[21]，DMT1 表達水平降低會進一步導致不穩定鐵池減少和IRP 水平增加，特異性激活HIF-1α[22]。

1.5 同源重組修復缺陷

FH 通過組蛋白甲基化途徑參與DNA 損傷修復過程。在FH 缺陷的細胞中，大量累積的延胡索酸和琥珀酸鹽通過抑制賴氨酸去甲基化酶（histone lysine demethylase，KDM）4A 和KDM4B，在DNA 雙鏈斷裂時抑制同源重組修復，從而損害基因組的完整性[23-24]。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現

2.1.1 子宮平滑肌瘤 不合并HLRCC 綜合征的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的臨床表現與一般子宮肌瘤無明顯差異，均表現為經量增多、經期延長、下腹腫塊、白帶增多以及腹痛、腹脹等壓迫癥狀。當作為HLRCC 綜合征伴隨疾病發生時，子宮肌瘤的臨床表現往往更為復雜和特殊，一般表現為肌瘤數量多、體積大[25]。患者發病年齡一般較小，較普通型子宮肌瘤發病年齡提前6～12 年，患者年輕時即可表現出逐漸加重的臨床癥狀[5-6,26-27]。研究報道，患者發病年齡越小，FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的比例越高，在40 歲以內的子宮平滑肌瘤中占比約為2.6%，在30 歲以內的子宮平滑肌瘤中占比則可達4.6%[26,28]。肌瘤剔除術后的復發率較高，常常在術后3～4 年需再次手術，最終在生育后短期甚至未完成生育時即需要接受子宮切除術[29-30]。

2.1.2 皮膚平滑肌瘤 皮膚損害是HLRCC 綜合征最敏感和特異的臨床表現。HLRCC 相關皮膚平滑肌瘤可發生于皮膚立毛肌、生殖器、乳頭和血管，其中以皮膚立毛肌多見[31]。患者表現為分布于四肢、軀干、頭頸部的肉色、紅棕色的丘疹或結節，呈分散或節段性聚集。由于立毛肌為能量感受器，當受摩擦或寒冷刺激時，會因神經受壓或缺血而產生痛覺[32]。因此，HLRCC 綜合征皮膚損害的特征性表現是伴有刺痛的多發性皮膚或毛發平滑肌瘤。

2.1.3 腎細胞癌 HLRCC 綜合征中最嚴重的疾病是腎癌，也是患者死亡的主要原因。HLRCC的終生腎癌風險約為15%，該腫瘤類型在2022年世界衛生組織（WHO）第五版腎腫瘤分類中被列為分子改變相關腎細胞腫瘤之一——FH 缺陷型腎細胞癌[33]。患者主要表現為腰痛、血尿等。組織學類型主要是Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌，也可為腎集合管癌和透明細胞癌[34]。病灶多為單側或單發病灶，很少在雙側出現[35]。患者平均發病年齡為36 歲，就診時多為晚期，預后極差[36-37]。

HLRCC 的臨床診斷標準包含2 條主要標準和4 條次要標準[38]。主要標準：①多發性皮膚平滑肌瘤，特別是伴有特征性刺痛；②一個或多個毛發平滑肌瘤，伴隨特征性刺痛。次要標準：①孤立性皮膚平滑肌瘤和HLRCC 家族史；②40 歲前出現Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌；③女性在40 歲前出現伴有嚴重癥狀的子宮肌瘤；④符合上述條件之一的一級親屬，二級父系家庭女性成員40 歲前出現伴有嚴重癥狀的子宮肌瘤。符合主要標準時，表明HLRCC綜合征的可能性很大；若符合2 條或以上次要標準，則可懷疑其為HLRCC，需進行進一步的檢測以輔助診斷，如免疫組化分析、基因檢測等。

2.2 輔助性檢查

經腹超聲和經陰道超聲檢查是診斷子宮平滑肌瘤最為常用的輔助檢查方法[39]。若超聲提示多發、體積大、血流豐富、短期內迅速生長的子宮平滑肌瘤，需警惕FH缺陷型子宮平滑肌瘤的可能[40]。超聲檢查只可大致診斷子宮肌瘤，其鑒別診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的應用價值極其有限。MRI 檢查最重要的優勢在于對軟組織形態的顯示良好，可以清晰地顯示肌瘤大小、數目、位置、內部質地、血供情況及與鄰近組織的關系等，尤其可用于區分子宮良惡性腫瘤[41]。必要時可行宮腔鏡檢查觀察宮腔，有利于對黏膜下肌瘤的診斷，以及對病變部位進行取材活檢或者直接切除[42]。另外腹腔鏡檢查可與卵巢腫瘤或者其他盆腔腫塊相鑒別[43]。

推薦意見：FH 缺陷型子宮平滑肌瘤作為HLRCC 綜合征伴隨疾病時，患者發病年齡較小，肌瘤表現為數量多、體積大，肌瘤剔除術后復發率較高，超聲是最常用的輔助檢查方法，必要時可結合盆腔MRI、宮腹腔鏡等進行鑒別。皮膚損害是HLRCC 綜合征最敏感和特異的臨床表現；腎癌是最嚴重的表現，發病年齡通常較小，晚期多見，預后極差。臨床上應根據HLRCC 臨床診斷標準進行分流管理，推薦對可疑患者進行家族遺傳學篩查。（推薦等級：2A 類）

3 病理及分子遺傳學特征

3.1 大體和鏡下特征

部分FH 缺陷型子宮平滑肌瘤與普通型子宮平滑肌瘤肉眼觀無明顯差異，切面呈灰白色、灰黃色，呈編織狀，質硬；也有研究認為，典型的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤質地較軟，漩渦結構不明顯或缺如，可呈灰黃色、破絮樣外觀[6,44]。顯微鏡下典型的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的病理形態包括奇異型細胞、突出的核仁、核周透明暈、細胞質內或外嗜酸性小球形成、鹿角樣血管、局部肺泡樣水腫[40,45]。上述病理表現并非完全特異，富于細胞型平滑肌瘤、奇異型平滑肌瘤、惡性潛能未定型平滑肌瘤以及平滑肌肉瘤中也可出現上述部分特征[46]。為了更精確地診斷，需要借助免疫組化檢測幫助排除相關疾病。

3.2 免疫組化特征

3.2.1 FH 在FH基因發生失活突變或缺失時，FH免疫組化染色完全缺失，而在FH基因完整的情況下染色保留。在腎細胞癌、皮膚和子宮平滑肌瘤中，FH 免疫組化染色的缺失具有較高的特異性，與FH基因突變（體系或胚系突變）密切相關。但FH染色陽性不應排除FH基因異常[47]。FH錯義突變可產生非功能性FH 蛋白，從而限制免疫組化染色的特異性。因此，FH 染色的臨床應用具有一定的局限性，建議結合其他免疫標記或分子檢測。

3.2.2 2SC FH 缺陷可造成腫瘤細胞中延胡索酸堆積，細胞內蛋白質琥珀酸鹽異常，將半胱氨酸殘基修飾形成2SC，從而導致其蓄積。與FH 染色相比，2SC 染色的敏感性和特異性更高，可用于彌補FH 染色的局限性[26,48]。因此選擇免疫組化標志物時，可同時對2SC、FH 蛋白表達情況進行分析。

3.3 分子遺傳特征

部分FH基因突變可能只改變單一的氨基酸，并不影響免疫組化表達[49]。因此，僅依賴FH 的免疫組化會造成一部分患者漏診，基因檢測是診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的金標準。目前，FH突變的分子遺傳學機制可能包括以下3 個方面。

3.3.1 雙等位基因失活 在HLRCC 患者中，1q43的雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）很常見（80%），提示FH基因的雙等位基因失活，其中一個等位基因因胚系突變失活，另一個因LOH 失活。在其余未發現LOH 的病例中，“二次打擊”導致FH基因失活的原因可能是編碼序列的二次突變、未檢測到的小缺失或啟動子區的高甲基化[50]。

3.3.2 表觀遺傳沉默 在FH 缺陷型子宮平滑肌瘤中，細胞內延胡索酸水平升高，可以抑制多種α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）依賴性雙加氧酶活性，從而抑制組蛋白和DNA 去甲基化[51]。表觀遺傳學在基因表達調控中起著至關重要的作用，可能是FH缺陷型子宮平滑肌瘤中FH基因失活的潛在機制。但子宮平滑肌瘤組織和子宮正常肌層組織中FH啟動子甲基化狀態并無顯著差異[52]；FH表達缺失的腫瘤中亦未檢測到FH基因的表觀遺傳沉默[28]。

3.3.3 拷貝數變異（copy number variation，CNV）Smith等[53]對9例HLRCC患者進行二代測序，其中8例患者出現FH基因純合或雜合突變，另外1例患者FH基因拷貝數丟失。Koski 等[54]在3/11（27%）的HLRCC 中檢測到最頻繁的CNV 是2、7 和17 號染色體增加，以及13q12.3-q21.1、14、18 和X 染色體丟失。Pivovarcikova 等[55]對12 例HLRCC 患者進行低通量全基因組測序發現，最常見的CNV是4號染色體完全或部分缺失（5/12）、15 號染色體缺失（4/12）和17 號染色體重復（4/12），其次是9、13 和14 號染色體全部或部分缺失。Furuya 等[56]對2 例HLRCC患者進行CNV 分析發現，在染色體1q2q.2 和1q44區域之間的許多基因顯示出單親二倍體（uniparental disomy，UPD），2 例患者均出現2p 染色體擴增。

推薦意見：FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的病理表現并非特異。FH 免疫組化染色缺失與FH 基因突變高度相關，但FH 染色陽性不應排除FH 基因異常。2SC 染色敏感性和特異性更高，建議應用FH和2SC 兩個標志物進行免疫組化染色。目前，基因檢測仍是診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的金標準。（推薦等級：2A 類）

4 治療

4.1 子宮平滑肌瘤的治療

FH 缺陷型子宮平滑肌瘤患者較為年輕，絕大部分有保留生育功能的需求，初次手術多選擇子宮肌瘤剔除術，術后可補充促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）預防復發。肌瘤剔除術后復發率高，腫瘤生長速度快，多數患者在初次手術后3～4年需進行二次甚至多次手術，癥狀嚴重者需接受子宮切除術[30]。患者再次手術時，術中發生大出血、因粘連導致鄰近臟器損傷的概率會明顯升高。另外，FH 缺陷型子宮平滑肌瘤瘤體血供較為豐富，一旦確診為FH缺陷型子宮平滑肌瘤，醫師在診療過程中應高度重視，協助患者盡早完成生育，術中警惕大出血，術后密切隨訪；無生育需求者建議子宮切除術，以減少多次手術帶來的傷害[57-58]。

4.2 皮膚平滑肌瘤的治療

皮膚平滑肌瘤的治療可根據病情嚴重程度以及病變范圍選擇相應的方式，如藥物治療、手術治療和物理療法。對于病灶較小、不適感較輕的患者，只需避免摩擦或者冷熱刺激；孤立、局部的病灶可手術切除；對于病情較為嚴重的患者，可采取手術或藥物治療，首選作用于平滑肌細胞的藥物，如硝酸甘油、硝苯地平、酚芐明或多沙唑嗪等[38]。此外，也可采取冷凍療法、二氧化碳激光等治療方法[27]。

4.3 腎細胞癌的治療

HLRCC相關腎細胞癌具有發病早、侵襲性高的特點，早期即可出現轉移，預后不良[35]。FH 缺陷型子宮平滑肌瘤是HLRCC 患者的重要提示線索，識別出HLRCC 相關平滑肌瘤，對患者進行腎細胞癌篩查，盡早干預，對改善患者預后意義重大[47]。建議有患病風險的家庭中8 歲以上的成員進行預測性胚系突變檢測，對于FH基因胚系突變攜帶者，建議每年進行腎臟檢查。一旦檢測到腎細胞癌病灶，應盡早進行廣泛手術切除[32]。對于轉移性腎癌，可采取免疫治療聯合靶向治療，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿昔替尼、厄洛替尼等[59-62]。

推薦意見：確診為FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的患者，肌瘤剔除過程中需警惕大出血可能，術后可補充GnRHa 并密切隨訪。協助未生育患者盡早完成生育，無生育需求者建議行子宮切除術。同時，根據HLRCC 臨床診斷標準篩查HLRCC 相關腎細胞癌，盡早干預，改善預后。（推薦等級：2A 類）

5 小結

基于目前證據，本共識涵蓋對FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的認知以及篩查和治療方法。最合適的管理決策應基于患者病情、醫師的專業技術水平、設備的可及性及治療過程中的低復發風險。本共識旨在為FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的早期發現和治療提出指導性意見，但并非唯一的實踐指南，不排除其他共識、意見與建議的合理性。專家團隊及成員聲明本共識制定與任何商業團體無利益沖突。

執筆專家：張頤（中國醫科大學附屬第一醫院）；宋玉麗（中國醫科大學附屬第一醫院）；李芳梅（中國醫科大學附屬第一醫院）；龐曉燕（中國醫科大學附屬第一醫院）；劉愛軍（解放軍總醫院第七醫學中心）；張師前（山東大學齊魯醫院）

討論專家（按姓氏漢語拼音排序）：蔡紅兵（武漢大學中南醫院）；陳剛（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）；鄧雷（中國醫科大學附屬第一醫院）；竇磊（中國醫科大學附屬第一醫院）；樊佳茹（河南省人民醫院）；范江濤（廣西醫科大學第一附屬醫院）；賀紅英（廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院）；黃奕（湖北省腫瘤醫院）；孔為民（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）；李斌（中國醫學科學院腫瘤醫院）；李芳梅（中國醫科大學附屬第一醫院）；李俊東（中山大學腫瘤防治中心）；林蓓（中國醫科大學附屬盛京醫院）；劉愛軍（解放軍總醫院第七醫學中心）；劉暢（蘭州大學第一醫院）；劉軍秀（中山大學附屬第一醫院）；劉淑娟（空軍軍醫大學第一附屬醫院/西京醫院）；婁閣（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）；盧淮武（中山大學孫逸仙紀念醫院）；蘆恩婷（中國醫科大學附屬第一醫院）；馬曉欣（中國醫科大學附屬盛京醫院）；龐曉燕（中國醫科大學附屬第一醫院）；宋玉麗（中國醫科大學附屬第一醫院）；孫力（中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院）；王純雁（遼寧省腫瘤醫院）；王建東（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）；王軍（大連醫科大學附屬第二醫院）；王莉（河南省腫瘤醫院）；王武亮（鄭州大學第二附屬醫院）；王延洲（陸軍軍醫大學第一附屬醫院）；王穎梅（天津醫科大學總醫院）；王玉東（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院）；溫灝（復旦大學附屬腫瘤醫院）；吳強（江蘇省腫瘤醫院）；吳玉梅（首都醫科大學附屬北京婦產醫院）；夏百榮（中國科學技術大學附屬第一醫院）；謝詠（佛山市第一人民醫院）；陽志軍（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）；殷霞（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）；張師前（山東大學齊魯醫院）；張巖（北京大學第一醫院）；張燕（武漢大學人民醫院）；張頤（中國醫科大學附屬第一醫院）；趙虎（鄭州大學第二附屬醫院）；鄭虹（北京大學腫瘤醫院）；周圣濤（四川大學華西第二醫院）；朱前勇（河南省人民醫院）；朱韜（浙江省腫瘤醫院）；鄒冬玲（重慶大學附屬腫瘤醫院）