癌胚抗原、組織多肽抗原、糖類抗原19-9、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白、甲胎蛋白聯合檢測對原發性肝癌的診斷價值

張琳倩，彭艷芝，王佳寧，寧文君

西安大興醫院檢驗科，西安 710016

原發性肝癌是一種消化系統腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤，好發于肝細胞、肝內膽管上皮細胞[1]。目前原發性肝癌的發病機制還未完全明確，既往研究發現，其主要與肝硬化、病毒性肝炎等因素有關。原發性肝癌病情發展較快，具有極高的病死率和復發率，預后較差，因此早期及時接受治療十分關鍵，是提高臨床療效的關鍵。由于該病早期癥狀不明顯，缺乏典型癥狀，因此診斷難度較高，大部分患者發現時已發展至中晚期，錯過了最佳治療時機。目前臨床主要采用實驗室和影像學檢查對原發性肝癌患者進行早期篩查，其中血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue peptide antigen，TPA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）等腫瘤標志物較為常用[2-3]，然而單一指標檢測的診斷效能并不是很高。臨床研究發現，多項腫瘤標志物聯合檢測對原發性肝癌的診斷效能更高[4-5]?；诖耍狙芯刻接懷錍EA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯合檢測對原發性肝癌的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2020 年12 月西安大興醫院收治的疑似原發性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理檢查確診；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整。排除標準：①合并凝血功能障礙；②合并認知功能障礙；③合并其他系統惡性腫瘤；④有精神疾病史；⑤合并免疫系統疾??；⑥合并高度傳染性疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入83 例患者，其中，男43 例，女40 例；年齡18～72 歲，平均（42.61±10.58）歲。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

所有患者入院時均抽取空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min 離心5 min，取上層血清，應用全自動免疫分析儀檢測血清CEA、TPA、CA19-9、AFP水平，應用全自動化學發光免疫分析儀檢測血清PIVKA-Ⅱ水平，操作步驟均嚴格按照儀器說明書和試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

以手術病理結果作為金標準，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯合檢測對原發性肝癌的診斷效能，計算靈敏度、特異度、準確度和約登指數，聯合診斷時5 項指標中至少2 項陽性即診斷為陽性。各指標正常參考值：CEA≤5 μg/L，TPA﹤55 U/L，CA19-9≤37 U/ml，PIVKA-Ⅱ﹤20 μg/L，AFP﹤25 μg/L。

比較不同臨床分期原發性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發性肝癌患者臨床分期的相關性。原發性肝癌臨床分期[6]：Ⅰ期，腫瘤直徑﹤2 cm，可出現擴散至膽管和動靜脈情況，但未侵犯至肝臟血管；Ⅱ期，腫瘤直徑為2～5 cm，存在擴散至膽管和動靜脈情況，但無淋巴結轉移和遠處轉移；Ⅲ期，腫瘤直徑﹥5 cm，可出現擴散至附近器官或腹膜情況，但未擴散至淋巴結，無遠處轉移；Ⅳ期，腫瘤出現肝內轉移，或擴散到附近器官和淋巴結，或出現遠處轉移。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關分析法進行相關性分析。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯合檢測對原發性肝癌的診斷效能

經病理檢查，83 例患者中，74 例陽性，9 例陰性。血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯合檢測診斷原發性肝癌的靈敏度、特異度、準確度及約登指數分別為95.95%、88.89%、95.18%、0.85，均高于各指標單獨檢測。（表1、表2）

表1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯合檢測診斷原發性肝癌的結果與病理結果的對照

表2 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯合檢測對原發性肝癌的診斷效能

2.2 不同臨床分期原發性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較

不同臨床分期原發性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平比較，差異均有統計學意義（P﹤0.01）；隨著臨床分期的升高，原發性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高。（表3）

表3 不同臨床分期原發性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

表3 不同臨床分期原發性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

臨床分期Ⅰ（n=10）Ⅱ（n=26）Ⅲ（n=29）Ⅳ（n=9）F值CEA（μg/L）16.6±3.3 18.3±3.3 24.2±4.1 30.8±5.1 33.08 TPA（U/L）158.9±37.4 179.6±40.2 276.5±65.0 397.2±52.0 50.99 CA19-9（U/ml）126.9±31.5 157.4±28.1 207.0±40.7 241.7±60.9 21.47 PIVKA-Ⅱ（μg/L）68.9±15.8 82.3±20.2 125.9±31.1 165.2±36.7 33.06 AFP（μg/L）73.5±18.7 91.9±20.6 141.6±25.9 184.0±36.2 50.16 P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發性肝癌患者臨床分期的相關性

相關性分析結果顯示，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發性肝癌患者的臨床分期均呈正相關（P﹤0.05）。（表4）

表4 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發性肝癌患者臨床分期的相關性

3 討論

原發性肝癌是對人體健康危害極大的惡性腫瘤，在中國，原發性肝癌的發病率居全部惡性腫瘤第4 位，病死率居全部惡性腫瘤第2 位[7]。腫瘤標志物檢測是診斷原發性肝癌的常用實驗室檢測方式，其主要由人體內相關組織合成并分泌，與腫瘤的發生發展密切相關，一般主要存在于體液中，正常情況下水平極低，但發生惡變時會急劇升高，因此是惡性腫瘤的重要輔助診斷方式之一[8]。目前臨床中往往只選擇其中一項腫瘤標志物進行檢測，但診斷效果不是很理想。冷俊和秦兵[9]的研究發現，多項腫瘤標志物聯合檢測會大大提升原發性肝癌臨床診斷的準確度，減少漏診和誤診情況。

CEA 是一種腫瘤相關抗原，屬于酸性糖蛋白，具有細胞膜和人類胚胎抗原特性，最初從人體結腸和胚胎組織中提取出來，廣泛存在于內胚層細胞分化而來的腫瘤細胞表面[10]。既往臨床主要將CEA 作為特異性標志物用于結腸癌和直腸癌的早期診斷，經臨床研究驗證，除結腸癌和直腸癌外，其他消化系統腫瘤患者的CEA 水平也急劇上升，同時肺癌、乳腺癌等其他系統腫瘤患者也可出現CEA 水平升高，因此臨床逐漸將該指標作為廣譜腫瘤標志物，為腫瘤的臨床診斷、病情監測提供參考。TPA 最初發現于腫瘤細胞培養液中，因其特異性不高導致臨床推廣性不高，但是隨著近幾年多項指標聯合檢測在臨床上的推廣，該指標也成為腫瘤標志物常規檢測指標之一[11]。CA19-9 屬于糖類抗原，是臨床常用的腫瘤標志物之一，其主要分布于腫瘤細胞表面，是腫瘤細胞分泌的糖蛋白[12]。PIVKA-Ⅱ是診斷原發性肝癌的特異性腫瘤標志物之一，一般經肝臟合成和釋放，異常升高主要是因為肝細胞癌細胞增殖，且其異常升高還會對谷氨酸造成影響，導致其無法進行羥化反應[13-16]。AFP是臨床診斷原發性肝癌的特異性腫瘤標志物，也是一種糖蛋白，由肝細胞和卵黃囊合成分泌[17-18]。臨床研究發現，AFP 在胎兒時期濃度較高，出生后隨著月齡增加而逐漸降低，基本3 個月后低至正常水平，由于其基本被白蛋白替代，因此在血液中較難檢出，在血液中含量極低[19]。AFP 在人體中具有多種重要的生理功能，如免疫抑制，對生長因子進行雙向調節，參與T淋巴細胞誘導靶細胞凋亡等，同時與肝癌的發生發展密切相關，因此肝癌患者血液中的AFP 含量會急劇升高[20-22]。本研究通過對比血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯合檢測對原發性肝癌的診斷效能發現，雖然單獨診斷的準確度均達到80%以上，但聯合檢測的診斷效能更高，由此可見多項腫瘤標志物聯合檢測可為原發性肝癌的術前診斷提供依據。本研究還對不同臨床分期原發性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平進行分析，結果顯示，隨著臨床分期的升高，原發性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高，且相關性分析發現，各指標與原發性肝癌患者的臨床分期均呈正相關，可見血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 不僅可為原發性肝癌的臨床診斷提供依據，還可作為監測病情進展的指標。

綜上所述，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 可作為臨床診斷原發性肝癌和監測病情進展的客觀實驗室指標，單獨檢測的診斷效能一般，聯合檢測可提高診斷效能，更有利于原發性肝癌的早期檢出。