尼莫地平治療高原反應性頭痛47例*

李琦,遲曉慧,單志多吉,羅瑤,次仁倉決,米娜

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院神經外科,武漢 430022;2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院麻醉科、老年麻醉與圍術期腦健康湖北省重點實驗室、武漢市老年麻醉臨床醫學研究中心,武漢 430030;3.西藏自治區山南市婦幼保健院手麻科,西藏山南 856099)

高原反應是由于進入高海拔地區,空氣中氧含量降低,出現組織器官缺氧,進而人體對這一改變的特定反應[1],其標志性臨床癥狀是頭痛[2],其他癥狀包括惡心、食欲不振、疲勞、睡眠障礙和頭昏。根據國際頭痛學會對高原反應性頭痛(high-altitude headache,HAH)的定義,通常為雙側頭痛,可隨體力消耗而加重,通常于進入海拔2 500 m以上引起,并可在下降到低于海拔2 500 m后24 h內緩解[3]。通常情況下,高原反應性頭痛不需要立即下降到低海拔進行治療。如果通過口服藥物可以有效預防或控制,將極大提高快速進藏人員的高原生活質量和適應性[4]。

目前高原反應性頭痛的主要治療手段為休息、減少活動并吸氧,藥物治療以口服布洛芬為主。然而布洛芬有明顯的胃腸道反應,且僅能起到鎮痛的對癥治療作用,是否能預防并改善急性高山病,仍然存在爭議[5-8]。

尼莫地平為雙氫吡啶類鈣拮抗藥,是一種安全有效的治療偏頭痛藥物[9],具有解除腦血管平滑肌痙攣、選擇性擴張腦血管、降低前列腺素釋放等藥理學作用[10-11]。理論上,尼莫地平可以改善高原環境下的腦缺氧以及高原反應性頭痛,可嘗試作為急性高山病所致頭痛的備選藥物。因此,本研究初步觀察尼莫地平治療高原反應性頭痛的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1試驗設計 本研究是基于西藏自治區山南市罹患高原反應性頭痛進藏人員,進行的一項單中心、盲法、隨機、平行對照臨床試驗。本研究經西藏自治區山南市婦幼保健院倫理委員會審查批準。

1.2研究對象 選取2021年7月—2022年12月西藏自治區貢嘎機場至山南市進藏,并在入藏1周內出現頭痛的人員為研究對象。

1.2.1診斷標準 參考《急性高原病的路易斯湖國際診斷標準》[12]與國際疼痛學會的定義[3],高原頭痛研究對象要求符合 HAH 的診斷標準,頭痛須有下列條件:呈雙側性頭痛;頭痛部位以前額部或額顳部為著,常在太陽穴處;性質呈鈍痛壓迫性痛;在轉至平原后8 h內消失。診斷需符合前 3 條[13]。

1.2.2納入標準 ①符合上述診斷標準,②非高原居民,③年齡:18～64歲,④身體質量指數(body mass index,BMI):18.5～30.0 kg·(m2)-1,⑤患者自愿參加試驗,并簽署知情同意書。

1.2.3排除標準 既往反復頭痛病史、心臟病、神經精神疾病、低血壓疾病、肝腎功能不良、妊娠期及哺乳期女性等。

1.3隨機化與盲法 按照1：1比例隨機分為治療組與對照組。采取區組隨機法,設定區組長度為4;由中心負責隨機化的人員(不參與受試人員的篩選工作)登錄中央隨機系統獲取隨機號,最終形成隨機分配表。盲法實施:將隨機分配表上確定的治療組和對照組記為A和B。醫師據此開具醫囑并采用相應的A、B方案作為代號,再由護士實施A和B方案。

1.4分組情況 根據上述隨機化方法,將納入94例HAH患者分為治療組與對照組,每組47例。對照組男30例,女17例,年齡32～42歲,平均(37.15±2.11)歲;治療組男28例,女19例,年齡31～43歲,平均(36.47±2.04)歲。兩組臨床基線資料比較均差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組基線資料比較

1.5干預與對照 納入研究的患者均按照文獻[14]方法進行規范治療。包括采取休息、減少活動、吸氧等措施。對照組:研究采用安慰藥對照。治療組:口服尼莫地平片20 mg,tid。兩組均治療3 d并隨訪1周?？诜幬锖笕舫霈F低血壓(收縮壓<90 mmHg)出組并予調整治療。

1.6觀察指標 收集患者一般資料,并于治療結束后1 d即第4天進行療效評估患者的頭痛程度。本研究采用數字評定量表(numeric rating scale,NRS)評估尼莫地平對高原反應性頭痛的治療效果。0:無痛;1～3分:輕度疼痛;4～6分:中度疼痛;7～10分:重度疼痛。經治療后評分降至0分,即頭痛完全緩解,判定為有效;評分降低≥3分為控制;評分降低≤2分,即治療后頭痛無明顯改善視為無效。統計尼莫地平主要不良反應低血壓的發生率。

2 結果

2.1兩組患者治療效果比較 治療組有2例因低血壓出組,研究對象45例,有效率84.44%,控制率88.89%,對照組有1例因低血壓出組,研究對象46例,有效率為41.30%,控制率為58.70%,兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較

2.2兩組低血壓發生率比較 治療組因低血壓出組2例(4.3%),對照組1例(2.1%)。兩組低血壓發生率比較差異無統計學意義(Fisher精確概率法,P=1.00)。

3 討論

高原環境下的大氣低氧分壓是引起HAH的基本致病因素。一般情況下,高原反應的非藥物治療手段包括:通過適應性訓練和緩慢逐步提升高度等作為預防,而治療多采取下降海拔或人工高壓氧艙的方案[15]。但對于需長期暴露在高原環境下工作的特殊進藏人群,上述干預方案無法滿足實際需要。因此,藥物輔助治療就成為一項必不可少的干預手段。

缺氧可對腦組織造成明顯的功能性損害,其確切的病理生理學機制尚未完全清楚,目前的研究一般認為缺氧誘導一系列神經體液和血流動力學反應,包括腦水腫的發生、血腦屏障破壞、繼發炎癥反應、以及靜脈引流下降等[1]。其中,暴露在低氧條件下所導致的大腦中游離花生四烯酸含量顯著增加,而其代謝產物尤其是前列腺素被認為是引起頭痛的重要原因[16]。而早在1994年DUGAN等[17]研究就提示缺氧引起的腦游離花生四烯酸的積聚和認知障礙可能與鈣穩態紊亂有關,而游離花生四烯酸可被代謝為活性化合物,如前列腺素、白三烯和羥基二十碳二烯酸。1996年,MRSIC等[18]研究進一步證實尼莫地平可改善缺氧引起的腦游離花生四烯酸積累,進而減少前列腺素的產生和炎癥級聯反應。

生理情況下,平滑肌收縮依賴于鈣離子(Ca2+)內流所致跨膜電位的去極化。作為Ca2+通道阻滯劑,尼莫地平可有效阻止Ca2+進入細胞內、抑制平滑肌收縮[10]。而且,尼莫地平具有很高的嗜脂性,對血腦屏障通過性較好,臨床上可應用于蛛網膜下隙出血后的血管痙攣,從而改善頭痛癥狀?，F有研究也認為尼莫地平對缺血性卒中、偏頭痛具有改善性作用,同時起到神經保護作用[11]。

本研究突破性使用鈣離子拮抗劑治療AHA,證明其有明確的治療作用,可能與其血腦屏障易透性強的特點相關。在不良反應方面,目前本研究觀察到主要為低血壓,且處于一個較低的水平。與尼莫地平在其他疾病中的應用比較,不良反應發生率也沒有明顯的差別,安全性較高。

綜上所述,尼莫地平可能選擇性地作用于腦血管平滑肌,擴張腦血管,增加腦血流量,顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷,改善大腦缺血缺氧,同時降低前列腺素的釋放,從而改善高原反應性頭痛。

從初步結果來看,尼莫地平治療AHA的有效率和控制率高,療效顯著。對于快速進藏人員可以明顯改善高原反應頭痛癥狀,從而提高生活質量,作為高原反應的備選研究藥物,值得加強探索其臨床應用,同時價格低廉,簡單易得,對于大批人員的快速進藏具有顯著的臨床意義。

目前研究為初步小樣本研究,在安全性和有效性初步得到驗證后,后續應增加更多的觀察樣本及觀察時間,也與如布洛芬、強的松等聯合治療方案的療效進行對比和綜合評估。對于遠期療效、短期內反復入藏等特殊情況下的預防效果等有待進一步研究。