益氣通脈方聯合阿托伐他汀治療缺血性中風恢復期氣虛血瘀型合并頸動脈粥樣硬化斑塊*

龐伯通,南淞華,陳芳芳,葛文靜,崔應麟

(1.河南中醫藥大學第二臨床醫學院,鄭州 450000;2.河南省中醫院名醫堂,鄭州 450002)

腦梗死又名缺血性中風[1],是一種常見的腦血管疾病,具有極高的致殘率[2],且發生率逐年上升[3]。其中大動脈粥樣硬化性腦梗死是最常見的類型。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)既是腦血管疾病的重要病理基礎,又是影響預后的重要危險因素,需要引起足夠的重視。目前針對動脈粥樣硬化的治療,內科主要以他汀類藥物為主,以達降脂穩斑的功效[4],但需長期服藥,并會產生肌毒性、糖尿病以及出血性風險等一系列副作用[5-6],且停藥后易復發。外科治療主要針對斑塊較大且出現嚴重管腔狹窄的患者,臨床治愈率較高,但存在血管損傷的風險[7-9]。中醫藥從整體調節人體內環境,具有療效穩定、不良反應小的優勢,在防治疾病方面具有良好的應用前景,越來越受到醫學界的重視和認可。

益氣通脈方是第二屆全國名中醫崔應麟教授根據30余年臨床經驗擬定的驗方。崔教授認為本病以氣血虧虛型最為多見,故在治療上以益氣活血法為主。既往研究表明,該法能有效促進血管新生及神經功能恢復[10]。前期相關動物實驗表明,本方可明顯修復缺血大鼠的神經功能缺損[11]。臨床試驗表明,在常規治療的同時聯用本方有助于減輕缺血性中風急性期患者臨床癥狀和神經功能缺損,提高療效和日常生活能力,且安全可靠[12]。但它是否對脂質代謝有調節作用及其作用機制尚不明確。

近年發現的腫瘤壞死因子相關蛋白家族,目前由15個成員組成,即CTRP1-15,每一個都與脂聯素(adiponectin,APN),具有相同的結構和功能[13-14]。其中的補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白5(CTRP5)在糖脂代謝和心腦血管疾病中的作用越來越受到重視,作為糖代謝和胰島素敏感性的負調節因子,可通過低密度脂蛋白的氧化與轉運促進AS[15]。為臨床評價藥物干預AS時,提供新的評價指標。故本研究探討益氣通脈方聯合阿托伐他汀對缺血性中風恢復期氣虛血瘀型合并頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2020年10月—2021年12月于河南省中醫院腦病科、老年病科及急診科住院的氣虛血瘀型大動脈粥樣硬化性腦梗死患者。

診斷標準:①參照《中國各類主要腦血管病診斷要點 2019》[16]和《超聲醫學》[17]中腦梗死、頸動脈粥樣硬化斑塊相關診斷標準。②中醫辨證分型參照《中風病診斷與療效評定標準(試行)》中關于氣虛血瘀證,主癥:半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木,次癥:面色晄白,氣短乏力,自汗出,舌質暗淡,舌苔白膩或有齒痕,脈沉細且弱;并處于恢復期。

納入標準:①符合上述中西醫診斷標準,并經頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實有腦梗死,且病情穩定無明顯急性病變;②頸動脈彩超檢查提示粥樣斑塊形成,內膜中層增厚>1.1 mm,管腔狹窄范圍在30%～70%;③年齡35～80歲,男女不限;④意識清楚,生命體征平穩,積極配合各項檢測和堅持服藥;⑤病程>2周～≤6個月;⑥患者和家屬對治療知情同意。

排除標準:①各種原因導致腦出血;②治療過程中出現嚴重的心律失常、心房顫動、心力衰竭;③治療過程中出現嚴重的肝腎功能損害;④糖尿病、高血壓病經治療難以控制者;⑤有出血傾向或消化道出血者,或嚴重感染和腫瘤者;⑥有溶栓指征者及血管內治療等指征者,或治療過程中病情突然加重者。

剔除、脫落標準:①研究中出現變態反應或其他不適,經判斷不適合繼續服用研究藥物;②未嚴格遵醫囑服藥者;③本人要求退出試驗或主動放棄治療者;④不明原因失訪。

共入選患者85例,采用隨機數字表法分為治療組43例,對照組42例。對照組男28例,女14例;平均年齡(55.9±11.9)歲;合并高脂血癥25例,糖尿病15例,高脂血癥17例;治療組男26例,女17例;平均年齡(55.7±11.7)歲;合并高血壓22例,糖尿病12例,高脂血癥18例;兩組患者基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經河南省中醫院倫理委員會批準(KYLL20200712016)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2治療方法 兩組患者均進行西醫內科常規基礎治療和康復治療,常規治療包括:控制血壓、血糖,調脂穩固斑塊,抗血小板聚集,抗凝治療,營養神經及其他對癥治療措施。藥物選擇:抗血小板口服阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹林,拜耳醫藥保健有限公司,規格:每片100 mg),每次100 mg,qd;調脂穩斑藥物,口服阿托伐他汀鈣片(商品名:立普妥,輝瑞制藥有限公司,規格:每片20 mg),每次20 mg,qd。康復治療包括對患者進行肢體功能訓練、言語訓練、日常生活訓練等。治療組患者在常規治療的基礎上增加益氣通脈方,藥物組成:人參、三七、丹參、土元、水蛭、大黃,按照1：1：3：2：1：0.6的比例,研磨過160目篩,裝入膠囊,每粒0.5 g,每次4粒,tid,每餐后溫水送服(方內諸藥由河南省中醫院中草藥房提供),兩組均治療12周。

1.3指標檢測

1.3.1血清指標 患者于治療前后采清晨空腹血,血脂四項利用我院全自動生化分析儀(BECKMAN COULTER型號AU5800)測定,試劑由上海申能生物技術有限公司提供,血清CTRP5、APN檢測采用,酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測,具體操作由河南省中醫院中心實驗室完成。

1.3.2頸動脈彩超指標 分別于治療前后,采用我院PHILIPS(ELITE型)彩色超聲診斷儀,檢測患者頸部斑塊水平,設置探頭參數:7.5～10 mHz,并將探頭置于患者胸鎖乳突肌處,檢測并記錄斑塊面積、頸總動脈內膜中膜厚度(IMT)①IMT(mm):測定頸動脈最大斑塊位置,在同側的頸總動脈分叉處近心端1 cm處測量;②最大斑塊面積(mm2):測定其長度與厚度,計算斑塊面積。

1.3.3不良反應發生率 治療前后檢查血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能,計算惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、丙氨酸氨基轉移酶升高、血小板減少發生率[20]。

1.4療效評價 根據《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[18]進行。① 用中風病計分方法評定氣虛血瘀證[18],其中主癥包括半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木,按病情嚴重程度分別記 0、2、4、6 分,次癥包括面色晄白、氣短乏力、自汗出、舌質暗淡、舌苔白膩或有齒痕,脈沉細且弱,按病情嚴重程度分別記 0、1、2、3 分,總分為主癥、次癥之和,評分下降,意為癥狀減輕;②采用 NIHSS 評分表[19],范圍為0～42分,分數越高,神經受損程度越重;③Barthel評分表是對日常生活能力評分。滿分為100分,評分提升,認為生活能力提高。基本痊愈,治療后中醫證候評分降低≥80%;明顯好轉,治療后中醫證候評分降低55%～<80%;好轉,治療后中醫證候評分降低 35%～<55%;略有好轉,治療后中醫證候評分降低11%～<35%;無效,治療后中醫證候評分降低<11%或升高。總有效率(%)=[(基本恢復例數+顯著進步例數+進步例數)/總例數]×100%。

2 結果

2.1治療前后兩組患者有效率比較 在治療期間,對照組有1例未嚴格按醫囑服藥,有1例失訪;治療組有2例未嚴格遵守醫囑服藥,1例因個人原因退出試驗。最終,2組分別納入患者40例。治療組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2中醫證候評分比較 兩組患者治療后證候評分較前降低,且治療組評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

2.3治療前后NIHSS量表、Barthel量表評分比較 兩組患者治療后NIHSS評分較前均降低,且治療組評分低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后Barthel評分較前升高,且治療組評分高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS量表和Barthel量表評分

2.4頸部彩超結果分析 兩組IMT、最大斑塊面積分析結果見表5。 治療后兩組患者IMT較前減小(P<0.05),且組間比較,治療組方案更優(P<0.05);兩組患者最大斑塊面積較前減小(P<0.05),且組間比較治療組方案更優(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后IMT和最大斑塊面積

2.5血脂四項、CTRP5及APN含量分析

2.5.1血脂四項分析 治療后兩組患者血脂四項較前均有改善(P<0.05),且組間比較治療組方案更優(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.5.2血清CTRP5、APN含量分析 治療后兩組患者血清CTRP5、APN含量較前均有變化,差異有統計學意義(P<0.05),且組間比較,治療組方案更優(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者治療前后CTRP5和APN含量

2.6不良反應發生情況 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義,見表8。

表8 2組不良反應發生率比較

3 討論

近年來,腦梗死的發病率逐年升高,且趨于年輕化。研究表明,頸動脈粥樣硬化斑塊的分布和性質與腦梗死的發生緊密相關,已經成為缺血性腦梗死最主要的病因和危險因素[21],所以預防和治療頸動脈粥樣硬化已愈發重要。

腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊的現有治療手段有較明顯的缺陷,中醫中藥的加入為其提供了全新的思路。該病屬于中醫學“脈痹”“脈濁”和“中風”范疇,正如《諸病源候論》曰:“中風半身不遂者,脾胃氣弱,血氣偏虛,為風邪所乘故也”認為氣血虧虛是中風前提[22],故崔教授指出,患者平素飲食不節,脾胃功能失常,阻礙氣機,致血行不暢,日久化瘀,上蒙清竅,而引起中風。故其關鍵病機為元氣虧損,治療應以益氣活血、通絡化濁為治療原則[22],益氣通脈方可起到補氣行氣、活血化瘀、祛濁通絡之效。本研究采用中醫證候積分對益氣通脈方治療前后,患者的癥狀進行評價,并根據證候積分計算療效,結果顯示:治療組患者治療后總有效率高于對照組;治療后,兩組患者中醫證候積分均明顯降低,且治療組患者中醫證候積分低于對照組。說明缺血性中風氣虛血瘀型患者給予益氣通脈方聯合阿托伐他汀治療,能明顯提高臨床療效,降低中醫證候積分,且聯合用藥效果更佳。

目前普遍認為,糖脂的異常代謝與其形成密不可分。研究表明,CTRP5是參與胰島素抵抗、炎癥和肥胖相關心腦血管異常代謝的中介[23]。且CTRP5被發現在外周組織的表達較其他部位更加豐富,在肥胖人群以及嚙齒類動物肥胖模型中CTRP5的脂肪表達明顯升高[13],AS斑塊局部的CTRP5表達較正常血管增加,且有研究證明,其可明顯增加內皮LDL-C的轉運和氧化,從而促進細胞的炎癥與增殖[24-25]。因此,CTRP5可作為CAS的獨立危險因素,而APN正好相反,作為一種保護因素存在,故較低水平的APN是導致心腦血管疾病誘發的重要因素[26]。同時膽固醇沉積也是導致動脈粥樣硬化斑塊形成、增生,加速動脈管腔狹窄,降低血管彈性,造成動脈閉塞,引發缺血性中風的關鍵因素[27]。CTRP5、APN和膽固醇在腦梗死合并頸動脈粥樣硬化斑塊的產生及形成中具有重要作用,故三者可作為評估該病臨床治療效果的參考性指標。

本研究中,治療組與對照組治療后血清TC、TG、LDL-C及CTRP5水平均明顯降低,而血清APN含量升高,且均差異有統計學意義,推測其可能機制,兩組治療后AS斑塊局部的CTRP5表達降低,抑制血管內皮LDL-C的轉運與氧化,血清TC含量的下降也間接對AS的形成、增生起到抑制作用;而APN含量的升高,可保護血管內皮細胞功能,降低血漿黏稠度,發揮其抑制血栓形成、穩定動脈粥樣斑塊等作用。同時,IMT及最大斑塊面積結果顯示,兩組治療后均有明顯改善,治療前后差異有統計學意義,且治療組相較對照組,在治療后,兩項指標差異同樣具有統計學意義,也客觀說明益氣通脈方聯合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊確切有效。同時神經功能缺損、日常生活能力的喪失也是缺血性中風患者的基本表現,本研究選用NIHSS量表評分及日常生活能力Barthel量表評分,對其神經功能的恢復及生活能力進行評估,結果顯示,治療組與對照組治療后的NIHSS量表評分明顯降低,而Barthel量表評分較治療前明顯升高;且治療組優于對照組,差異有統計學意義,說明益氣通脈方聯合阿托伐他汀有助于減輕缺血性中風氣虛血瘀型患者,神經功能缺損程度,同時可提高療效和日常生活能力。

由于本研究是一個探索性的小型研究,存在一定的局限性,同時因篩查患者多有居住于外地,導致樣本數量有限以及觀察時間較短等不足,雖然治療前后CTRP5存在差異,但并未對其深層相關作用機制進行探討,后續相關實驗研究,將重點進行益氣通脈方對其具體的作用機制的研究。

綜上所述,缺血性中風恢復期氣虛血瘀型合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者給予益氣通脈方聯合阿托伐他汀治療,能明顯改善患者神經損傷、斑塊情況和提高生活能力,提升治療效果,為臨床治療方案提供新的參考。