卡瑞利珠單抗引起糖尿病酮癥酸中毒后免疫再挑戰1例*

呂子彥,黃雪飛,任琳,陳岷

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部,成都 610072;2.四川省綿陽市中心醫院藥劑科,綿陽 621000)

1 病例介紹

1.1患者情況 患者,男,38歲。2018年8月患者體檢發現右肺下葉背段結節,于2018年9月18日到四川省人民醫院胸外科行右肺下葉切除術、淋巴結清掃術、胸膜活檢術和肺活檢術,術后病理結果示“右肺下葉結節”黏液腺癌。腫瘤最大徑約2.5 cm,并侵及臟層胸膜。術后病理分期pT2aN0M1a Ⅳ期。既往史:既往體健,否認高血壓病、糖尿病及心、腦、肺、腎、肝等重要器官疾病史,否認傳染病史和外傷史,否認食物和藥物過敏史,否認家族腫瘤史。

1.2用藥情況 患者于2018年11月2日—2019年3月9日行5周期輔助化療,方案:注射用順鉑110 mg,靜脈滴注(第1天);注射用培美曲塞二鈉800 mg,靜脈滴注(第1天)。后因腫瘤標記物升高,于2020年8月5日、2020年9月5日、2020年12月2日行3周期化療聯合免疫和抗血管增生治療,具體藥物為:注射用順鉑110 mg,靜脈滴注(第1天);注射用卡瑞利珠單抗200 mg(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司,批號:201908002A,規格:每瓶200 mg),靜脈滴注(第1天);貝伐珠單抗注射液400 mg,靜脈滴注(第1天);注射用紫杉醇(白蛋白結合型)300 mg,靜脈滴注(第2天)。

1.3不良反應描述 患者于2020年12月8日在家中昏迷,呼吸有爛蘋果氣味,遂入院。實驗室檢查:隨機血糖23 mmol·L-1,糖化血紅蛋白7.1%,二氧化碳7 mmol·L-1,血氣分析:pH值7.287,尿酮體(++)。入院診斷:糖尿病酮癥酸中毒。經對癥處理后好轉出院。考慮為免疫治療引起的內分泌不良反應,2021年1月28日第4周期治療取消使用卡瑞利珠單抗。

患者定期復查腫瘤標記物,于2021年12月1日發現癌胚抗原、糖類抗原19-9進行性升高,影像學檢查結果評價為進展(progressive disease,PD)。為進一步治療入院,于2022年1月13日行貝伐珠單抗注射液800 mg,靜脈滴注(第1天);多西他賽注射液120 mg,靜脈滴注(第1天);信迪利單抗注射液200 mg[信達生物制藥(蘇州)有限公司,批號:DP2011009]靜脈滴注(第1天)。治療期間予以門冬胰島素注射液皮下注射(三餐前6～7 U),德谷胰島素注射液皮下注射(睡前10～12 U)控制血糖,住院期間隨機血糖7.28 mmol·L-1,糖化血紅蛋白6.35%。患者一般狀況尚可,未訴特殊不適,治療結束后順利出院,患者于2022年2月17日、2022年3月21日行第2和第3周期同方案化療,聯合抗血管增生和免疫治療,通過胰島素調控血糖,患者血糖水平在治療前后整體平穩,未再發生高血糖,復查療效評估為穩定(stable disease,SD)。

2 討論

2.1卡瑞利珠單抗致免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)相關糖尿病分析

2.1.1關聯性分析 患者中年男性,肺腺癌,于2020年8月5日行化療聯合免疫和抗血管增生治療,2020年12月8日因糖尿病酮癥酸中毒昏迷入院。患者既往無糖尿病史,考慮為藥源性糖尿病,根據諾氏不良反應量表對懷疑藥物進行評估,注射用卡瑞利珠單抗得分為8分,結論為很可能,注射用紫杉醇(白蛋白結合型)評分為0分,注射用順鉑評分為0分,貝伐珠單抗注射液評分為0分,評估結果均為可能無關,注射用卡瑞利珠單抗與本次不良反應有合理時間關系,且符合該藥已知的不良反應,故該患者考慮為卡瑞利珠單抗引起的內分泌毒性,入院時隨機血糖為23 mmol·L-1,根據中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)《CSCO免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》[1],該患者不良反應分級為3級。

2.1.2文獻報道情況 卡瑞利珠單抗和信迪利單抗均為程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑,即ICIs。近年作為肺癌、胃癌、淋巴瘤等一線用藥廣泛應用,其不良反應的報道也日漸增多。ICIs引起的不良反應主要與患者自身免疫有關,包括免疫相關性肺炎、結腸炎、肝炎、垂體炎等[2]。一項納入73例使用卡瑞利珠單抗患者的回顧性研究發現,卡瑞利珠單抗內分泌毒性發生率最高(占所有不良反應總數的35.62%,包括甲狀腺功能異常和高血糖),其次為皮膚黏膜毒性(16.44%)、肝臟毒性(12.33%)等。其中3級不良反應占12.3%,4級占1.3%,不良反應程度總體較低[3]。一項納入71例ICIs相關糖尿病的薈萃分析結果表明,最容易發生免疫相關糖尿病的癌種是黑色素瘤(占比53.5%),發病中位時間為免疫治療后第49天,并且所有的病例都伴有胰島素缺乏,需要終身性的外源胰島素補充治療[4]。

2.1.4治療措施 《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識》[8]和《CSCO免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》[1]指出,發生3級以上免疫相關糖尿病時應及時啟用胰島素并對癥支持治療,同時暫停使用ICIs。考慮到患者身體狀態,停用了卡瑞利珠單抗并持續使用胰島素控制血糖。2021年12月檢查發現患者腫瘤標記物進行性升高,腫瘤進展,患者血糖控制尚可,2022年1月13日選擇信迪利單抗重啟免疫治療,參考《中國住院患者血糖管理專家共識》[9],治療期間使用胰島素個體化控制血糖,治療過程順利。

2.2免疫再挑戰分析 由于胰島β細胞的破壞,ICIs相關糖尿病通常是永久性的。對于是否重啟免疫治療,基于目前的研究認為,免疫再挑戰后不良反應復發率普遍較高,但多數輕微并可通過對癥治療得到控制[10], 1/4～1/3的再挑戰患者會出現同樣的不良反應,僅4.4%患者會出現新的不良反應,使用相同的ICIs再挑戰治療后,導致中斷治療的同一不良反應復發率為28.8%[11]。一項納入17例非小細胞肺癌的回顧性研究中,1例患者換用ICIs再挑戰后部分緩解,9例疾病穩定,結論是部分人群免疫再挑戰可能帶來獲益,且選擇不同的ICIs可能增加再挑戰的有效率[12]。一項大型真實世界研究發現,免疫治療再挑戰前接受過化療,相對沒接受過化療組總生存期顯著延長[13]。在一項非小細胞肺癌免疫治療再挑戰研究中,安全性方面,再挑戰的不良反應基本溫和并可控,但也有死亡病例發生;有效性方面,首次治療無應答者(未到達部分或完全緩解的患者),重啟免疫治療其總生存時間(overall survival,OS)、無進展生存時間(progress free survival,PFS)較停止治療組更有優勢。初始免疫治療起效者,重啟免疫治療可能獲益較低,而初始無應答的患者重啟免疫治療則可能會帶來臨床獲益[10]。

信迪利單抗在二期臨床研究(ORIENT-1)中顯示出與傳統PD-1抑制劑類似的安全性,高血糖的發病率僅占1%[14]。關于是否重啟免疫治療,應充分考慮不良反應嚴重程度和累及器官,如3級以上肺和心臟毒性必須永久停止使用ICIs,同時再挑戰應盡量選擇不同的藥物。該患者發生嚴重的糖尿病酮癥酸中毒,按臨床診療規范應停止使用ICIs,但考慮到患者疾病進展和免疫治療在肺腺癌中的地位,在患者血糖明確可控的情況下,故選擇換為在高血糖方面可能更為安全的信迪利單抗重啟免疫治療。目前關于免疫再挑戰的研究多數為證據級別低的小樣本回顧性研究,需要更多的大型研究對再挑戰的安全性和有效性進行探索和評價。在真實世界中,是否重啟免疫治療存在較大個體差異性,應充分考慮免疫治療的風險和收益比,結合患者意愿,由各學科專家討論后制定個體化的精準治療方案。