反常性痤瘡的生物治療研究進(jìn)展

馮曉陽(yáng)

【摘 要】反常性痤瘡是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者的腋窩、臀部等部位出現(xiàn)炎癥，病因比較復(fù)雜且病程較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康，降低患者的生活質(zhì)量。反常性痤瘡的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，容易與心腦血管疾病并發(fā)，還可與其他代謝性疾病一并對(duì)患者的健康產(chǎn)生損害，危及患者的生命安全，縮短患者的壽命。雖然反常性痤瘡的治療方式較多，但卻很難取得顯著效果，反常性痤瘡患者的體內(nèi)出現(xiàn)多種促炎細(xì)胞因子水平升高的現(xiàn)象，針對(duì)這一癥狀采取生物制劑治療成為反常性痤瘡治療的新方式。本文介紹了反常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)反常性痤瘡的生物制劑治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供依據(jù)和參考。

【關(guān)鍵詞】反常性痤瘡；生物制劑；生物治療

中圖分類號(hào)：R758.73+3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）17-0186-04

Research Progress on Biotherapy for Acne Inversa

FENG Xiao-yang

（Beijing Health Information Management Teaching and Research Office of Beijing Health Vocational College， Beijing 102433， China）

【Abstract】Acne inversa is a chronic recurrent inflammatory skin disease， the clinical symptoms are mainly manifested as inflammation in the armpit， hip and other parts. The etiology of the disease is complex and the course of the disease is long， and it is easy to recur， which seriously damages the health of patients and reduces the quality of life of patients. Meanwhile， the exact pathogenesis of acne inversa is not clear， it is easy to be complicated with cardiovascular and cerebrovascular diseases， and can also damage the health of patients together with other metabolic diseases， endanger the life safety and shorten the life span of patients. Although there are many ways in the treatment acne inversa， it is difficult to achieve significant results.The levels of various proinflammatory cytokines in patients with acne inversa are increased. Biological agents for this symptom have become a new way to treat acne inversa. This paper introduces the pathogenesis of acne inversa， and reviews the progress of biological agents in the treatment of acne inversa， aiming to provide basis and reference for clinical treatment.

【Key words】Acne inversa； Biological agents； Biotherapy

反常性痤瘡（acne inversa）又稱之為化膿性汗腺炎，是一種慢性、化膿性、炎性疾病，以疼痛、膿腫、竇道及瘢痕為臨床特征，主要發(fā)病人群為青年女性，該病會(huì)給患者生活上帶來(lái)較大的不便，在一定程度上降低患者的生活質(zhì)量，并且該病的病因較多，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)確切的致病原因，因此也尚無(wú)療效顯著的治療方法[1]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2]，采用生物制劑治療反常性痤瘡能取得較好的效果，并且該治療方式屬于非手術(shù)治療方式，能在一定程度上提升患者的舒適度，尤其適用于炎癥嚴(yán)重的患者。為了給反常性痤瘡的臨床治療提供思路與啟發(fā)，本文對(duì)反常性痤瘡生物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 反常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制

目前大多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為反常性痤瘡的主要病因在于遺傳，病變過(guò)程則是從毛囊開(kāi)始，患者毛囊漏斗部出現(xiàn)過(guò)度角化現(xiàn)象，就會(huì)導(dǎo)致毛囊的阻塞、膨脹和破裂情況進(jìn)一步加重，從而導(dǎo)致患者的病情加重[3]。除了基因突變因素外，也有學(xué)者在關(guān)注免疫、感染以及肥胖等其他危險(xiǎn)因素引發(fā)反常性痤瘡的機(jī)制，具體闡述如下。

1.1 遺傳因素 部分反常性痤瘡患者在檢查過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)有家族史，研究表明[4]，痤瘡的發(fā)生很大可能是因?yàn)槿旧w顯性的單基因遺傳導(dǎo)致的。所以，臨床上，遺傳因素被列為反常性痤瘡的發(fā)病原因之一。更具體地說(shuō)，研究發(fā)現(xiàn)染色體9p21區(qū)域與痤瘡的易感性有關(guān)，該區(qū)域包含兩個(gè)候選的痤瘡易感基因CDKN2A和CDKN2B。CDKN2A基因編碼p16蛋白，該蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期；而CDKN2B基因則編碼p15蛋白，與p16蛋白功能相關(guān)。這兩個(gè)基因的突變都可以導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，促進(jìn)痤瘡的發(fā)生。此外，研究也發(fā)現(xiàn)[5]，1q24.3、11q13.5和20q13.33這3個(gè)易感區(qū)域中的多態(tài)性也與痤瘡易感性相關(guān)。因此，痤瘡的發(fā)生肯定與遺傳因素，特別是某些關(guān)鍵的易感基因和單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。

1.2 免疫失調(diào) 反常性痤瘡的發(fā)生可與其他疾病如壞疽性膿皮病等因免疫力低下引起的疾病并發(fā)。免疫因素導(dǎo)致的反常性痤瘡常常會(huì)表現(xiàn)為用藥后無(wú)明顯效果。免疫功能低下會(huì)引起細(xì)菌、病毒等病原體感染，刺激脂腺角質(zhì)化，促進(jìn)痤瘡的發(fā)生和發(fā)展。例如，HIV感染和接受器官移植的患者由于需要長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，其免疫功能下降，很容易患上嚴(yán)重的痤瘡。這類患者的痤瘡難以通過(guò)常規(guī)治療得到控制，需要加強(qiáng)全身治療，調(diào)整免疫治療方案，以減輕痤瘡癥狀[6]。其次，部分痤瘡患者可能存在自動(dòng)免疫反應(yīng)，如產(chǎn)生對(duì)皮膚自身組織的抗體和自身免疫性炎癥，這會(huì)加重痤瘡的病情和治療難度[7]。

1.3 細(xì)菌感染 一些患者由于痤瘡的發(fā)生期衛(wèi)生習(xí)慣、飲食習(xí)慣等較差，導(dǎo)致痤瘡患部遭受細(xì)菌感染。從而引起病情的反復(fù)，久治不愈，形成反常性痤瘡。部分痤瘡患者未能注重自身皮膚及個(gè)人衛(wèi)生護(hù)理，易導(dǎo)致痤瘡灶感染，形成化膿性痤瘡和瘢痕。例如，患者不清楚正確護(hù)膚方法、經(jīng)常撓抓痤瘡灶、不注意手衛(wèi)生導(dǎo)致痤瘡部位二次細(xì)菌感染，使痤瘡難以痊愈[8]。此外，患者飲食習(xí)慣不規(guī)律，攝入過(guò)量高糖高脂食物，容易導(dǎo)致痤瘡加重。皮膚破損和微生物感染是導(dǎo)致痤瘡形成和加重的重要因素，微生物直接刺激皮脂腺分泌，增加角質(zhì)形成，加速毛囊堵塞，并且細(xì)菌產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)也能破壞皮膚屏障，加劇炎癥反應(yīng)，使痤瘡難以控制[8]。

1.4 吸煙與肥胖因素 反常性痤瘡患者經(jīng)常會(huì)伴有代謝綜合征，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗的情況，對(duì)于身體肥胖的患者來(lái)說(shuō)，其褶皺區(qū)域摩擦的加劇以及易出現(xiàn)汗液潴留等癥狀，在一定程度上加重反常性痤瘡的癥狀[9]。此外，吸煙者反常性痤瘡的發(fā)病率會(huì)大幅上升，煙草中的尼古丁成分會(huì)刺激患者的中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)，加重患者炎癥的程度[11]，但吸煙對(duì)于反常性痤瘡的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究與討論。

2 反常性痤瘡生物治療進(jìn)展

2.1 TNF-α抑制劑 TNF-α指的是在機(jī)體炎癥急性期發(fā)揮促炎作用的細(xì)胞因子，按照類型劃分可以分為分泌型和細(xì)胞膜結(jié)合型，由活化的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、CD4淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生。研究表明[10]，反常性痤瘡患者血液中TNF-α的水平較高，其表達(dá)量也比正常人的皮膚組織要高，因此采用TNF-α抑制劑對(duì)反常性痤瘡可以起到一定的治療效果。①阿達(dá)木單抗：證實(shí)了采用阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡能取得顯著的治療效果，降低不良事件的發(fā)生率；②英夫利昔單抗：有研究表明[12]，對(duì)中度、重度反常性痤瘡患者靜脈注射英夫利昔單抗，能夠在較大程度上緩解患者的病情，每6周或8周注射10 mg的劑量比較合理。

2.2 IL-17抑制劑 IL-17A是一種促炎細(xì)胞因子，在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。 IL-17A抑制劑中比較典型的就是司庫(kù)奇尤單抗，一種抑制IL-17A的人IgG1單克隆抗體。有研究表明[13]，反常性痤瘡患者血液中的IL-17A水平會(huì)出現(xiàn)顯著升高，并且疾病程度越重，該指標(biāo)的含量越高。此外，反常性痤瘡患者皮損及周?chē)つw中的IL-17A的表達(dá)也呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)，表明IL-17A參與了反常性痤瘡的發(fā)病過(guò)程。IL-17A主要發(fā)揮的作用是激活中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)更多促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8等的表達(dá)，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)和組織損傷。許多研究表明司庫(kù)奇尤單抗可以減輕反常性痤瘡患者的炎癥癥狀，改善皮膚病變，提高生活質(zhì)量[14]。這為反常性痤瘡的生物治療開(kāi)辟了新途徑，也為其它IL-17A介導(dǎo)的疾病提供了新思路。

2.3 IL-1抑制劑 阿那白滯素是一種重組人IL-1受體拮抗劑，其發(fā)揮的主要作用就是競(jìng)爭(zhēng)性地抑制IL-lβ和IL-α與IL-1R結(jié)合，從而阻斷IL-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制IL-1促炎效應(yīng)的目的。IL-1是炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，能夠誘導(dǎo)循環(huán)和組織白細(xì)胞的活化與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。IL-1β和IL-1α能與IL-1R結(jié)合并激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致下游更多促炎基因的表達(dá)，形成正向放大的炎癥反應(yīng)[15]。阿那白滯素通過(guò)與IL-1R競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可以起到抑制IL-1與IL-1R的作用，進(jìn)而阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活和下游炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，這種拮抗機(jī)制使阿那白滯素可有效緩解IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和疾病癥狀，如反常性痤瘡。

2.4 IL-12和IL-23抑制劑 IL-12和IL-23都是促炎細(xì)胞因子，在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。IL-12和IL-23都可以促進(jìn)Th1和Th17淋巴細(xì)胞的分化與活化，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-17等的過(guò)量表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)與組織損傷。反常性痤瘡患者體內(nèi)IL-12和IL-23的水平較高，并且與疾病活動(dòng)度相關(guān)[16]。IL-12和IL-23抑制劑如尤斯泰屈華酮可以特異性地抑制IL-12和IL-23與其受體的作用，阻斷下游信號(hào)通路的激活與促炎因子的表達(dá)[17]。

3 總結(jié)

反常性痤瘡會(huì)嚴(yán)重影響患者的身心健康，且其發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，為予以反常性痤瘡患者治療提供效果更好的方式，本文介紹了反常性痤瘡的發(fā)病機(jī)制以及生物制劑在反常性痤瘡治療中的應(yīng)用進(jìn)展，為反常性痤瘡的診斷及治療提供了新思路。目前許多研究均表明在反常性痤瘡患者治療過(guò)程中采用生物制劑療法能夠取得良好的效果，但具體的治療方案以及治療周期等還需要結(jié)合患者的病情在臨床進(jìn)行進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)反常性痤瘡/化膿性汗腺炎診療專家共識(shí)制訂小組.中國(guó)反常性痤瘡/化膿性汗腺炎診療專家共識(shí)（2021版）[J].中華皮膚科雜志，2021，54（2）：97-104.

[2] 陳雪琴，宋志強(qiáng).反常性痤瘡的生物制劑治療進(jìn)展[J].臨床皮膚科雜志，2021，50（2）：118-121.

[3] 眭洪峰，鄒俊仙，周梅華.瘢痕-毛囊炎型反常性痤瘡的臨床及組織病理學(xué)特征研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（1）：66-69.

[4] 王慧，黃賀，張學(xué)軍，等.生物制劑在化膿性汗腺炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2022，36（2）：218-221.

[5] 朱長(zhǎng)華，肖學(xué)敏，林立航.非遺傳因素在反常性痤瘡發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展[J].臨床皮膚科雜志，2022，51（1）：62-64.

[6] 王雯竹.反常性痤瘡發(fā)病機(jī)制中TNF--α及其抗體對(duì)炎癥的影響[D].北京：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2022.

[7] 吳英達(dá).NCSTN基因穩(wěn)定沉默抑制角質(zhì)形成細(xì)胞維甲酸信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路參與反常性痤瘡發(fā)病機(jī)制的初步探討[D].北京：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2020.

[8] 張珍玉，劉海燕，郭述娟.免疫抑制劑聯(lián)合生物制劑治療1例SAPHO綜合征患者的護(hù)理[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2015，29（1）：60-61.

[9] 高敏，鄭麗云，李玉瑋，等.52例化膿性汗腺炎患者的臨床特點(diǎn) 及遺傳異質(zhì)性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（7）：121-124.

[10] 劉波，胡友紅.痤瘡患者外周血TLR-2、IL-4、IL-8、TNF-α表達(dá)水平與痤瘡嚴(yán)重程度相關(guān)性研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2018，27（3）：111-113.

[11] 林乃余，唐旭華，詹濟(jì)滂，等.生物制劑治療中重度反常性痤瘡的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2021，42（3）：425-431.

[12] 馬山山，顏瀟瀟，于永翔，等.散發(fā)反常性痤瘡2例γ分泌酶基因突變檢測(cè)[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2013（6）：380-382，383.

[13] 于潮，王莉莉，涂彩霞.中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)中重度痤瘡血清IL-17、IL-18、IFN-γ的影響[C]//2017年全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文集.2017：171-172.

[14] 烏日嘎，韓建文，李東霞，等.阿達(dá)木單抗治療反常性痤瘡3例[J].皮膚科學(xué)通報(bào)，2022，39（4）：366-369.

[15] 張呂亞，朱志軍，曲才杰，等.綜合治療反常性痤瘡[J].臨床皮膚科雜志，2019，48（3）：181-185.

[16] 史天威，張江安，趙青贊，等.反常性痤瘡患者皮損中IL-17和IL-23的表達(dá)[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2019，33（12）：1371-1375.

[17] 沈曄，錢(qián)芳波，王月霞.屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）用于流產(chǎn)后避孕及痤瘡治療的臨床效果[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2018，26（10）：1010-1012.

編輯 張孟麗