多發性的結膜惡性黑色素瘤1例

王錢鳳 姚賢鳳

【關鍵詞】結膜惡行腫瘤；黑色素瘤；病例分析

中圖分類號：R777.3 文獻標識碼：B 文章編號：1004-4949（2023）16-0178-03

惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是來源于黑色素細胞的一種高度惡性的腫瘤，其中結膜惡性黑色素瘤是一種罕見的單側性惡性腫瘤，尤其結膜表面光滑、結節孤立者更為罕見[1]。結膜黑色素瘤有惡行程度大、易轉移等特點，臨床應對該疾病予以重視。本文報道多發性結膜黑色素瘤1例，通過臨床案例分析了解多發性結膜黑色素瘤的相關病理學特征及臨床特點，以期提高患者的早期就診意識及預后生存。

1 臨床資料

患者，女，65歲，因右眼梗澀1+周就診。眼科常規檢查：VOD 0.5，VOS 1.0。雙眼眼瞼無腫脹，右上瞼顳側瞼結膜粘連，上瞼鼻側瞼結膜可見直徑約4 mm暗紅色球樣腫物，結膜稍充血，結膜囊少許白色分泌物，1點位角結膜緣見大小約0.6 cm×0.4 cm淺褐色局限隆起新生物，表面呈結節狀生長，其內可見新生血管長入。鼻側周邊球結膜水腫：左眼結膜無充血，結膜囊無分泌物，雙眼角膜透明，前房深淺可，房水清亮，Tyndall（-），虹膜紋理清晰，瞳孔圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，晶狀體混濁，玻璃體混濁，雙眼底視盤邊清色淡紅，視網膜平伏，血管走行可，左眼后極部視網膜散在點狀黃白色灶。雙眼球各方向運動正常。眼壓右眼為12 mmHg、左眼為13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。KPS 80分，全身表淺淋巴結未觸及腫大。輔助檢查：電腦驗光右眼+2.75DS/-0.75DC×97，左眼+2.50DS/-1.75DC×92。眼前段照相：右眼上瞼顳側瞼結膜及鼻側球結膜可見腫物，見封三（插圖頁）圖5。掃描激光眼底檢查：雙眼視盤界清色可，視網膜平伏，左眼后極部散在點狀黃白色灶。角膜厚度檢查：右眼507 μm，左眼513 μm。角膜內皮鏡檢查：右眼2739 cells/mm，左眼2946 cells/mm。角膜光學相干斷層成相（OCT）：右眼鼻側周邊角膜表面見高反射灶，左眼角膜各層結構正常。黃斑OCT：雙眼黃斑形態可。血管OCT：雙眼未見新生血管信號。視盤OCT：雙眼盤周RNFL厚度及杯盤比正常。淚液分泌功能測定：右眼3 mm/5 min，左眼5 mm/5 min。淚膜破裂時間檢測：雙眼5 s。角膜熒光素染色檢查：雙眼陰性。胸部+全腹部CT檢查、頭顱+眼臟MRI（平掃+增強打描）未見明顯異常；雙側眼瞼未見明確占位表現。在麻醉下行右眼黑色素瘤摘除術后，組織病理示：第一次送檢組織（結膜腫物）惡性黑色素瘤。結膜腫物組織標本，采用10%甲醛溶液常規固定包埋，切片，蘇木精-伊紅染色，光學顯微鏡下觀察，免疫組化結果顯示：HNB45（+），Ki6740%，Melan-A（+），S-100（+），SOX10（+）。第二次送檢組織病檢：眼瞼新生物經組織深切，見少量惡性黑色素瘤；眼瞼新生物纖維組織見炎性細胞浸潤，未見腫瘤細胞。

2 討論

黑色素瘤是一種惡性程度較大、易復發、易轉移的腫瘤，常單側發病，其是由黑色素細胞異常增殖而形成，結膜惡性黑色素瘤多起源于結膜原發性獲得性黑病變和結膜色素痣的惡變，約占50%～75%[1]。本病例中的黑色素瘤是發生在上瞼結膜結節狀黑色素瘤和球結膜擴散性黑色素瘤，裂隙燈顯微鏡下可觀察到結膜組織有3處病變。結膜黑色素瘤可發生于結膜任何部位，結膜是連續眼瞼與眼球的薄層透明組織，覆蓋在角膜周圍的前半部為球結膜，并排列在眼瞼的后表面為瞼結膜，在上、下穹隆處形成皺襞。淺表擴散性黑色素瘤的特征是放射狀生長期，隨后侵入真皮層，與之相反，由于結節性黑色素瘤的特征是早期垂直，其生長快速，淺表擴散性黑色素瘤是結節性黑色素瘤的3倍[2]，因其惡行程度高且術后易復發，目前尚無有效根治結膜黑色素瘤的藥物，因此尋找出新型靶向治療藥物尤為重要。本文從惡行黑色素瘤的診斷、流行病學、治療及預后4個方面進行闡述，以提高對該疾病的認識。

2.1 診斷 結膜惡性黑色素瘤的診斷以組織病理學檢查為主，黑色素瘤在免疫組織化學檢查中S-100、HMB-45、Melan-A，三者同時檢測其黑色素瘤的正陽性結果率幾乎為100%[3]。裂隙燈顯微鏡和眼底檢查能初步判斷該疾病，一般良性色素痣表現為外表光滑，顏色均勻，無破潰及出血、生長周期較長。而惡性黑色素瘤為黑色結節，顏色不均，邊界不規則，富新生血管，易出血，生長較快，短期內形成外突形腫塊并破潰。結膜黑色素瘤通常表現為無癥狀的隆起的色素斑塊、斑疹或腫瘤，隨著體積的增大會出現眼部梗澀等不適，甚至長出眼外，遮擋視力。浸潤性惡性黑色素瘤是不典型腫瘤細胞侵犯了結膜的固有層，腫瘤的厚度從上皮表面一直測量到固有質內腫瘤的最深處，其預后差[4]。一項研究[5]對結膜黑色素瘤標本中采用二部法免疫組化檢測中發現，p53、MDM2中均有較高的正向反應，發現正反應表達增高時腫瘤惡性程度越高，因此預后較差。球結膜黑色素瘤是最常見的。由于結膜組織固有質富含有血管和淋巴管，侵襲這一上皮下區域的惡性腫瘤有可能發生局部和全身轉移。結膜黑素瘤可在眼表面局部生長和擴散，包括角膜，也可直接擴散到眼球或眼眶、鼻淚管系統和鼻竇，常通過淋巴和血行轉移至肺、腦、肝、皮膚和胃腸等部位。該病在初期查體時，局部及同側淋巴結檢查尤為重要，相關文獻證明[6]，前哨淋巴結活檢（SLN）能早期篩查微小轉移，前哨淋巴結是第一個接受腫瘤區域引流的淋巴結。若前哨淋巴結中沒有癌細胞，癌細胞就不太可能侵入淋巴系統并轉移到身體的其他部位。目前有兩種方法用于識別和移除前哨淋巴結，第一種方法是使用藍色染料注入，另一種使用放射性物質和伽馬計數器。這兩種方法經常結合起來使用，聯合SLN活檢及SLN的病理評估，對免疫組織化學的“增強”病理評估的廣泛實施。例如將T2～T4期原發性黑色素瘤患者的SLN活檢要求納入AJCC分期；此外，在較小的程度上，新的成像技術提高了對臨床隱匿性轉移性疾病的檢出，從而定義了更同質的患者群體，并實現了更準確的分期[7]。

2.2 流行病學 結膜惡性黑色素瘤是一種相對罕見的腫瘤，然而其發病率在逐年增長，相關流行病學研究表明[4]，黑色素瘤發病率為脈絡膜的1/40，皮膚黑色素瘤的發病率是其500倍，眼部惡性黑色素瘤以脈絡膜最為常見約占80%，其次是虹膜、睫狀體、結膜、眼眶繼發性腫瘤。病理分型：黑色素瘤病理分型中梭型細胞最常見約占70%，其中A型梭型細胞占比最大[3]。結膜黑色素瘤的發病率還和地域維度的降低關系密切，這意味著紫外線照射在其發展中有重要作用。且白種人患病率高于其他人種，發病率隨著年齡的增長而增加，發病年齡主要為55～65歲。

2.3 治療 目前手術切除是結膜黑色素瘤首選治療方案，腫瘤組織在生長速度較快，惡行程度大，手術切除腫瘤組織可降低癌細胞對周圍眼組織的侵染，聯合輔助治療有效降低其復發及轉移的風險。手術切除需要切除腫瘤及周圍無瘤組織4～5 mm，在術中避免直接接觸腫瘤，可減少術中傳播。在廣泛和多灶性腫瘤患者中，聯合冷凍治療降低了結節性腫瘤手術切除后的局部復發風險。冷凍療法應用于切除腫瘤區域的邊緣，或者是基底部。當腫瘤累及角膜緣時，若腫瘤累及角膜、鞏膜緣時，行角膜緣淺層、板層切除。若眼瞼結膜廣泛受累，腫瘤侵犯到球內或眼眶，常規手術難以切除時，采用包括部分眼瞼、瞼板、結膜及眼球在內的眶內容物剜除術，切除應于冷凍治療、放射療法、絲裂霉素C進行局部化療或用干擾素等輔助治療相結合。據研究發現[7]，晚期黑色素瘤在保守治療方面取得突破性的進展，可有效改善該期患者的預后，目前兩大類新型全身藥物療法目前在臨床廣泛使用：①免疫療法：例如，針對細胞毒性T淋巴細胞抗原4的檢查點抑制劑[CTLA-4]和/或程序性死亡1[PD-1]，可增強自然宿主抗腫瘤免疫反應；②分子靶向治療：例如，B-Raf原癌基因，絲氨酸/蘇氨酸激酶[BRAF]抑制劑單獨或與絲裂原激活蛋白激酶激酶[MEK]抑制劑，可聯合用于大約40%～50%的BRAF v600突變黑色素瘤患者。此外，新藥物的輔助治療已經顯示出令人印象深刻的能力，以改善切除的Ⅲ期黑色素瘤患者的臨床結果。這種相對罕見的腫瘤在疾病復發后，應在專門的眼腫瘤中心接受治療，以降低進一步復發率。在一項動物模型實驗中發現[8]，維生素D中具有抑制惡性腫瘤生長、侵襲和轉移的作用，維生素D缺乏和血清低水平與多種惡性腫瘤的發病率增加和死亡率增加有關。相關研究報道顯示[9]，帕博利珠單抗治療轉移性黑色素瘤具有控制其轉移及復發的效果。在一項隨機雙盲3期臨床實驗中顯示[10]，帕博利珠單抗作為Ⅲ期黑色素瘤的輔助治療及已切除的Ⅲ期黑色素瘤的治療，均有顯著延長存期、減少復發率的優勢。帕博利珠單抗作用機制類似PD-1作用，是一種單克隆IgG4類抗體，其主要作用是很大程度上增加T細胞識別惡行腫瘤細胞的能力，從而增強人體免疫應答能力，從而達到抑制癌細胞的目的，在腫瘤細胞的應答反應進程有抑制作用的系統性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）在人體免疫球蛋白活化CD4+，CD8+T細胞、自然殺傷（NK）細胞可發現。腫瘤相關性T細胞受體與組織相容性肽結合活化T細胞是抑制癌細胞的主要途徑，程序性死亡配體（PD-L1）和免疫細胞中的PD-1均其廣泛存在于細胞、相關抗原呈遞細胞中及血液中，兩者共同結合產生反應，可顯著扼制T細胞識別殺傷能力。受體與配體結合后可使去磷酸酶減少，從而導致T細胞增殖活化抑制、代謝減弱甚至停止活化。但帕博利珠單抗的免疫相關的不良反應較常見，多數患者的癥狀較輕并且可逆，仍有少部分嚴重不良反應，如免疫性心肌病、免疫性肝炎等等。有報道顯示[11]，部分患者使用免疫檢查點抑制劑發生嚴重心肌炎，提示在使用該類藥物時需密切關注患者的心肌狀況。

2.4 預后 結膜惡性黑色素瘤的死亡率約為30%。預后因素包括臨床特征，其中腫瘤部位和范圍最為重要。腫瘤多灶性、侵犯眼眶、復發性、累及角膜、結膜基質層、瞼緣及瞼穹隆結膜的患者生存預后較差。結膜黑色素瘤的發病率正在增加，其發生率與人種、紫外線照射導、遺傳等密切相關。近年來在結膜黑色素瘤的診斷、治療和預后方面取得了很大的進展。通過給予輔助治療，局部腫瘤控制得到了顯著改善。然而，局部治療的改善并不能保證生存率的提高，對于轉移性疾病患者，新的治療選擇是必要的。

關于結膜黑色素瘤發生發展的分子變化的新知識為改進和新型靶向治療藥物提供了新的視野。鑒于皮膚和結膜黑色素瘤之間的基因相似性，未來的治療方法可能應用于結膜皮膚黑色素瘤的治療，特別是使用生物療法。這無疑將推動轉移性腫瘤患者全身治療的進步。

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編輯 扶田