瑪巴洛沙韋治療流行性感冒的快速衛生技術評估Δ

吳 越，陳啟庭，陳芳昭，卓超林，劉 微，李學娟，陳澤彬#（.深圳市兒童醫院藥劑科，廣東 深圳 58038；.深圳市第二人民醫院中西醫結合科，廣東 深圳 58035）

流行性感冒（以下簡稱“流感”）是由流感病毒（主要為甲、乙、丙型流感病毒）引起的傳染性疾病，臨床表現可從無癥狀感染或輕微的上呼吸道感染，到伴有高熱、寒戰、肌肉疼痛等全身表現，嚴重的也可引起致命性肺炎或引起心臟、中樞神經等非呼吸系統并發癥致患者死亡[1]。盡管采取了疫苗接種預防和抗病毒藥物治療等措施，流感的發病率和病死率仍然非常高，造成了巨大的經濟負擔。世界衛生組織（World Health Organization ，WHO）估計每年數百萬人感染流感病毒，40萬～50萬人死于流感病毒感染后的并發癥[2]。研究表明，我國流感門診患者總經濟成本為464～1 320元/人，流感住院患者總經濟成本為9 832～25 768 元/人[3]。目前以奧司他韋為代表的神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors，NAIs）是抗流感病毒的主要藥物，但近年來隨著病毒耐藥性越來越引起廣泛關注，其臨床應用價值也存在爭議[4—6]。因此，尋求新型安全經濟有效的抗流感病毒藥物具有重要意義。

瑪巴洛沙韋是一種有別于NAIs的新型單劑量口服帽狀結構依賴性核酸內切酶抑制劑抗病毒藥物，通過活性代謝物巴洛沙韋酸（baloxavir acid，BXA）抑制流感病毒RNA 聚合酶酸性蛋白（acidic polymerase，PA）亞基的內切酶活性，從而特異性阻斷流感病毒的增殖過程。在無并發癥和有高危因素的早期流感門診患者中，單劑量瑪巴洛沙韋顯示出較好的有效性及安全性[5]。2018年瑪巴洛沙韋先后于日本和美國獲批上市，2021年4月在我國上市，用于流感癥狀不超過48 h的12歲及以上急性無并發癥流感患者。由于瑪巴洛沙韋上市時間較短，雖然全程只需口服一次，具有明顯的用藥依從性優勢[7—8]，但多數研究僅與安慰劑、奧司他韋進行比較，沒有與其他抗流感病毒藥物的直接比較數據，研究缺乏系統性。本研究通過快速衛生技術評估（rapid health technology assessment，rHTA）的方法，基于當前國內外的研究結果，對瑪巴洛沙韋的有效性、安全性和經濟性進行綜合評估，以期為醫院新藥引進和臨床用藥決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象本研究納入的患者均為流感患者，包括臨床有流感樣癥狀的患者或經實驗室檢測診斷為流感的患者。

1.1.2 干預措施

試驗組患者給予包含瑪巴洛沙韋的治療方案；對照組給予安慰劑或其他抗流感病毒藥物；兩組患者的年齡、性別、病程、用藥劑量、療程和給藥途徑均不設限。

1.1.3 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）有效性指標——主要結局指標為流感患者癥狀緩解時間（time to alleviation of symptoms，TTAS），次要結局指標為退熱時間（time to resolution of fever，TTRF）、病毒脫落時間、治療后24 h和48 h病毒滴度相對于基線的變化、流感相關并發癥發生率、肺炎和支氣管炎發生率等。（2）安全性指標——不良事件（adverse events，AEs）發生率、藥物相關不良事件（drug-related adverse events，DRAEs）發生率等。（3）經濟性指標——增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。

1.1.4 研究類型

納入的文獻類型包括系統評價（systematic review，SR）/Meta 分析、藥物經濟學研究、衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告。語種限定為中文和英文。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）數據缺失；（2）無可用結局指標；（3）數據重復；（4）無法獲取全文。

1.2 文獻檢索策略

系 統檢 索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Epistemonikos、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫以及國際HTA、國際HTA協會、國際HTA機構網絡、國際衛生經濟學與成果研究專業協會等HTA學術機構官方網站及數據庫，并手工檢索納入研究的參考文獻。中文檢索詞為“瑪巴洛沙韋”“速福達”，英文檢索詞為“baloxavir marboxil” “Xofluza” “S-033188”，采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，檢索時限均為各數據庫建庫起至2022 年12月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

2 名研究者依據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據，隨后進行交叉核對。如果出現分歧，經2人討論或咨詢第3位研究者決定。提取資料包括第一作者、發表時間、研究類型、研究視角、納入的研究數量、患者例數、患者人群、干預措施、對照措施及結局指標等。對納入文獻的質量進行評價，SR/Meta 分析采用系統性評價方法學質量評估工具（assessment of multiple systematic reviews 2，AMSTAR 2），衛生經濟學研究采用衛生經濟學評價報告標準共識（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS），HTA 報告采用國際HTA 組織協會制定的HTA 一覽表（HTA checklist）。

1.4 數據分析

描述性分析納入研究的結果。納入的有效性指標和安全性指標以危險比（risk ratio，RR）、比值比（odds ratio，OR）、均數差（mean difference，MD）、加權均數差（weighted mean difference，WMD）、95%置信區間（confidence interval，CI）表示。經濟學指標以成本、增量成本、質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、ICER表示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢獲得1 381 篇相關文獻。經閱讀摘要、標題及全文后，最終納入11 篇文獻，其中SR/Meta 分析6篇[9—14]、藥物經濟學研究5 篇[15—19]，無符合納入標準的HTA報告被納入。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的11 篇文獻中，來源于日本的研究數量最多。6 篇SR/Meta 分析均只納入隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）[9—14]，除Kuo等[10]和Tejada等[13]的2項研究外，其余4 項研究均采用網狀Meta 分析進行比較。納入SR/Meta 分析的基本特征見表1。5 篇藥物經濟學研究有3篇來自國際藥物經濟學與結果研究學會國際會議（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）會議報告[15—17]，2篇來自公開發表的期刊論文[18—19]。納入藥物經濟學研究的基本特征見表2。

表1 納入SR/Meta分析的基本特征

表2 納入藥物經濟學研究的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

AMSTAR 2 量表質量評價結果如圖2，結果3 篇為高質量文獻[11，13—14]，1篇為低質量文獻[10]，2篇為極低質量文獻[9，12]。納入的藥物經濟學研究CHEERS評價結果如圖3，結果2 篇為高質量文獻[18—19]，2 篇為中等質量文獻[15—16]，1篇為低質量文獻[17]。

圖2 納入SR/Meta 分析的AMSTAR 2 量表質量評價結果

2.4 有效性評價

2.4.1 TTAS

6 篇SR/Meta 分析[9—14]研究結果均顯示與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋可縮短TTAS，其中高質量文獻Zhao等[14]統計學結果為[MD＝—25.40，95%CI（—32.50，—18.29），P＜0.05]。與NAIs 相比，4 項研究[9—12]比較了瑪巴洛沙韋對比奧司他韋縮短TTAS 的效果，結果均提示差異無統計學意義（P＞0.05）；3 項研究[9，11—12]將瑪巴洛沙韋與拉尼米韋、帕拉米韋、扎那米韋分別進行比較，結果顯示瑪巴洛沙韋與拉尼米韋、帕拉米韋在縮短TTAS 方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。但在不同質量文獻中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋的統計學結果不一致，其中極低質量文獻Taieb 等[9]結果顯示，在無危險因素患者中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著縮短TTAS，差異有統計學意義[MD＝—19.96，95%CI（—39.07，—3.23），P＜0.05]；而高質量文獻Liu 等[11]結果認為在無危險因素患者中，扎那米韋比瑪巴洛沙韋更能縮短TTAS，差異有統計學意義[HR＝1.19，95%CI（1.01，1.43），P＜0.05]。極低質量文獻Taieb等[12]結果顯示，在所有患者和亞組分析無危險因素患者中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著縮短TTAS，差異有統計學意義，統計學結果分別為[MD＝—19.96，95%CI（—39.07，—3.23），P＜0.05]和[MD＝—19.04，95%CI（—39.71，—5.78），P＜0.05]；在有高危因素的患者中，兩者差異無統計學意義。

2.4.2 TTRF

4篇SR/Meta分析[9—10，12，14]報道了TTRF，結果均認為瑪巴洛沙韋較安慰劑能顯著縮短TTRF（P＜0.05）。其中高質量文獻Zhao 等[14]統計學結果為[MD＝—18.01，95%CI（—21.66，—14.35），P＜0.05]；但與NAIs（奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋）相比，上述研究[9—10，12，14]均顯示差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.3 治療后24 h病毒滴度相對于基線的變化

4篇文獻[9—10，12，14]均認為瑪巴洛沙韋較安慰劑能降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平。其中高質量文獻Zhao等[14]統計學結果為[MD＝—2.68，95%CI（—3.81，—1.15），P＜0.05]。2 項極低質量文獻[9，12]和1項低質量文獻[10]結果顯示，瑪巴洛沙韋與奧司他韋相比可顯著降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統計學意義（P＜0.05）；極低質量文獻Taieb等[9]結果顯示，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著降低治療后24 h病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統計學意義[MD＝—2.49，95%CI（—3.85，—1.12），P＜0.05]；2 項極低質量文獻[9，12]結果顯示，瑪巴洛沙韋與帕拉米韋相比可顯著降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統計學意義，統計學結果分別為[MD＝—2.31，95%CI（—3.49，—1.19），P＜0.05]（無高危因素的流感患者）[9]和[MD＝—1.87，95%CI（—2.70，—1.07），P＜0.05]（有/無高危因素的流感患者）[12]。而高質量文獻Zhao等[14]結果顯示，瑪巴洛沙韋與帕拉米韋或拉尼米韋比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.4 治療后48 h病毒滴度相對于基線的變化

2 篇文獻[12，14]報道了治療后48 h 病毒滴度相對于基線的變化。極低質量文獻Taieb 等[12]認為瑪巴洛沙韋分別與安慰劑、奧司他韋和拉尼米韋相比，均可顯著降低治療后48 h病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統計學意義。統計學結果分別為[MD＝—0.93，95%CI（—1.29，—0.57），P＜0.05]、[MD＝—0.66，95%CI（—1.02，—0.31），P＜0.05]和[MD＝—0.91，95%CI（—1.68，—0.14），P＜0.05]。高質量文獻Zhao 等[14]結果顯示，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比可顯著降低治療后48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統計學意義[MD＝—1.43，95%CI（—2.42，—0.44），P＜0.05]；但單劑量的瑪巴洛沙韋分別與單劑量300 mg 的帕拉米韋和600 mg 的帕拉米韋比較，差異均無統計學意義，統計學結果分別為[MD＝—0.79，95%CI（—1.83，0.24），P＞0.05]和[MD＝—0.81，95%CI（—1.85，0.22），P＞0.05]。

2.4.5 流感相關并發癥發生率

4 篇SR/Meta 分析[10—13]報道了流感相關并發癥。有3 項研究[11—13]顯示瑪巴洛沙韋與安慰劑相比，可顯著降低流感相關并發癥發生率，差異有統計學意義。其中納入相關研究較多的高質量文獻Liu 等[11]統計學結果為[RR＝0.51，95%CI（0.32，0.80），P＜0.05]。而低質量文獻Kuo等[10]認為瑪巴洛沙韋與安慰劑在降低流感相關并發癥發生率方面差異無統計學意義[OR＝0.44，95%CI（0.14，1.38），P＜0.05]。4項研究[10—13]均認為瑪巴洛沙韋與NAIs（奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋、拉尼米韋）相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.6 肺炎和支氣管炎發生率

3項研究[9，12—13]提到肺炎發生率，瑪巴洛沙韋與安慰劑和NAIs（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。2項研究[10，12]提到了支氣管炎發生率，與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋可顯著降低支氣管炎發生率，差異均有統計學意義，統計學結果分別為[OR＝0.55，95%CI（0.36，0.86），P＜0.05][10]和[OR＝0.28，95%CI（0.11，0.64），P＜0.05][12]。極低質量文獻Taieb等[12]結果顯示，在高風險患者中，瑪巴洛沙韋與奧司他韋、帕拉米韋在降低支氣管炎發生率方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 安全性評價

2.5.1 AEs發生率

共有5項研究[9—12，14]報道了AEs發生率，沒有證據顯示瑪巴洛沙韋AEs 發生率顯著高于安慰劑或NAIs。其中極低質量文獻Taieb等[9]的結果顯示，瑪巴洛沙韋在無高危因素流感患者中AEs發生率與安慰劑比較，差異無統計學意義[OR＝1.15，95%CI（0.67，1.95），P＞0.05]。但其余4項研究[10—12，14]結果顯示，與安慰劑比較，瑪巴洛沙韋AEs 發生率更低，差異均有統計學意義；其中高質量文獻Zhao等[14]統計學結果為[RR＝0.84，95%CI（0.74，0.96），P＜0.05]。低質量文獻Kuo 等[10]認為與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋AEs 發生率更低[OR＝0.82，95%CI（0.69，0.98），P＜0.05]；其余4 項[9，11—12，14]研究結果顯示，瑪巴洛沙韋與NAIs（奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋）相比，AEs發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5.2 DRAEs發生率

3 項研究[9，12—13]提到了DRAEs 發生率，沒有證據顯示瑪巴洛沙韋DRAEs 發生率顯著高于安慰劑或NAIs。其中極低質量文獻Taieb等[12]結果顯示，在高風險流感患者中瑪巴洛沙韋的DRAEs 發生率明顯低于安慰劑[OR＝0.66，95%CI（0.435，0.998），P＜0.05]，但在總人群和亞組分析無高風險因素人群中，差異無統計學意義（P＞0.05）。另外2 項研究[9，13]結果同樣顯示，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比，DRAEs 發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與NAIs相比，極低質量文獻Taieb 等[9]結果顯示，瑪巴洛沙韋DRAEs 發生率比奧司他韋[OR＝0.52，95%CI（0.31，0.85），P＜0.05]、拉尼米韋[OR＝0.50，95%CI（0.25，0.95），P＜0.05]更低；2項極低質量文獻[9，12]結果顯示，瑪巴洛沙韋DRAEs發生率與扎那米韋、帕拉米韋相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 經濟學評價

5篇衛生經濟學文獻[15—19]均采用成本-效果分析法，1篇來自中國、1篇來自荷蘭、3篇來自日本。中國的中等質量文獻[15]研究結果顯示，瑪巴洛沙韋、奧司他韋治療無合并癥流感患者的人均成本分別為28.89、31.90元，高危患者人均成本分別為55.43、67.51 元。在無合并癥和高危人群中，與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋分別以更低的成本，人均多提供了0.000 246、0.000 186 QALYs，ICER分別為—12 195.12、—64 956.18元/QALY。因此，無論是無合并癥流感患者還是高危患者，在中國瑪巴洛沙韋較奧司他韋均為絕對優勢方案。荷蘭的低質量文獻[17]利用曾記載的流感發病率、流行的流感病毒類型、并發癥的嚴重程度和疫苗的效果建立健康模型，對瑪巴洛沙韋在60 歲及以上的患者和未接種流感疫苗的高危人群中進行成本-效果分析，并評估其對5 年政府年度預算的影響。研究結果顯示，與不使用抗病毒治療的流感患者相比，每個患者使用瑪巴洛沙韋的增量成本為13歐元，可提高0.002 QALYs，ICER為6 500歐元/QALY，低于支付閾值8 500/QALY，此外平均年生產力可提高8 200 d，具有成本-效果優勢，值得投資使用以減少流感潛在的健康影響及生產力的損失。日本的中等質量文獻[16]結果顯示，在門診成人患者中，瑪巴沙洛韋和奧司他韋的成本分別為13 272、11 430日元，ICER為6 472 196日元/QALY，高于支付意愿閾值5 000 000 日元/QALY，因此，上述研究認為對比奧司他韋，在日本瑪巴洛沙韋不具有成本-效果優勢。2 項日本的高質量文獻Skrzeczek 等[18]、Dronova等[19]分別比較了有高危因素和無合并癥的流感患者使用瑪巴洛沙韋與拉尼米韋的成本效果，結果顯示ICER值分別為68 855、2 231 260日元/QALY，均低于支付意愿閾值5 000 000 日元/QALY。這說明在日本成人流感患者中，瑪巴洛沙韋比拉尼米韋更具有成本-效果優勢。

3 討論

由于奧司他韋近年來的臨床應用存在爭議，2017年WHO將奧司他韋從核心用藥降為輔助用藥。雖然目前各國的診療指南仍然推薦奧司他韋作為抗流感病毒的一線治療藥物，但也都在努力尋求更安全、有效、經濟、合理的預防和治療流感的手段[20—21]。瑪巴洛沙韋的上市，為流感患者提供了新的治療選擇。從依從性角度，瑪巴洛沙韋口服方便，全程僅需一次用藥，與現有NAIs相比有明顯優勢[7—8]。從有效性角度，到目前為止美國尚未監測到關于瑪巴洛沙韋易感性降低的報道[22]。

本研究通過rHTA 的方法，對瑪巴洛沙韋治療流感的有效性、安全性和經濟性進行綜合評估。結果顯示，與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋能顯著縮短流感患者TTAS和TTRF，降低患者治療后24 h 和48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，降低支氣管炎發生率；在降低流感并發癥發生率方面，高質量文獻認為瑪巴洛沙韋比安慰劑更能顯著降低流感相關并發癥發生率；在降低肺炎發生率方面，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比差異無統計學意義；高質量文獻認為瑪巴洛沙韋的AEs發生率低于安慰劑，瑪巴洛沙韋的DRAEs發生率與安慰劑相比差異無統計學意義。與NAIs 相比，對于主要結局指標TTAS，多數研究認為瑪巴洛沙韋在縮短流感患者TTAS方面差異無統計學意義；對于次要結局指標，瑪巴洛沙韋在縮短流感患者TTRF，降低流感并發癥、肺炎、支氣管炎發生率等方面差異均無統計學意義；極低質量文獻認為瑪巴洛沙韋可顯著降低患者治療后24 h 和48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，而高質量文獻認為差異無統計學意義；高質量文獻認為瑪巴洛沙韋在AEs發生率方面差異無統計學意義；僅有極低質量文獻認為瑪巴洛沙韋DRAEs發生率較奧司他韋和拉尼米韋更低。

目前關于瑪巴洛沙韋治療流感的經濟學研究較少。各國流感的流行情況、疫苗接種率、病毒株的變異和耐藥率等情況不同，并且常用藥物、藥物成本和意愿支付閾值均存在較大差異，因此應根據不同國家國情謹慎解讀相應經濟學研究。與奧司他韋相比，日本的研究認為瑪巴洛沙韋在門診成人流感患者中不具有成本-效果優勢。在我國，40 mg 瑪巴洛沙韋價格低于5 盒奧司他韋顆粒總價，也低于1瓶帕拉米韋氯化鈉注射液價格；瑪巴洛沙韋是第6批國談品種，納入2022年版國家乙類醫保目錄。因此與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋的每療程治療總費用較低，顯示出較低的成本，并減少了流感所造成的并發癥和生產力損失，具有成本-效果優勢，基于本土的相關研究[15]也支持此結論，但經濟學研究結論受政策影響較大，還需要根據我國最新的集采政策更新與分析。

盡管進行了系統全面的文獻檢索，本研究仍具有一定的局限性：（1）納入文獻的異質性大，結論也不完全一致，無法合并研究結論，僅能作定性的描述性分析；流感患者是否存在高危因素是異質性的重要來源。（2）文獻對納入研究的發表偏倚缺乏深入討論，可能會導致研究結論的夸大。（3）經濟學文獻中會議論文占比較大，部分研究報道欠規范，多數文獻未提及貼現率等重要經濟學指標，對經濟學研究的適應性、局限性也未作充分的討論。（4）瑪巴洛沙韋上市時間短，未能對耐藥性及長期不良反應作進一步討論。

綜上所述，基于現有研究，瑪巴洛沙韋作為新型的抗流感病毒藥物具有良好的有效性、安全性和經濟性。與NAIs（奧司他韋）相比，瑪巴洛沙韋在中國有良好的經濟學優勢。但由于納入的文獻具有局限性，因此仍需進一步開展瑪巴洛沙韋和NAIs 在真實世界中關于有效性、耐藥性及長期安全性的研究，尤其是高質量的臨床研究。