“通絡散”聯合甲鈷胺片治療化療后周圍神經損傷55 例臨床研究

丁麗佳 孫文博 張麗曼 劉 娜 劉 愛 孟雙雙 孫 謙

（1.衡水市中醫醫院，河北衡水 053000；2.衡水市第三人民醫院，河北衡水 053099）

化療是治療癌癥的重要方式之一，但化療藥物的細胞毒性較強，會引起一系列毒副反應，從而影響患者治療依從性及預后恢復[1]。周圍神經損傷是化療常見的毒副反應，有報道指出，50%的化療患者會出現不同程度的肢體麻木、疼痛等周圍神經損傷癥狀，且部分患者會出現不可逆性神經損傷，導致感覺及功能喪失，嚴重影響生活質量[2-3]，此時需要降低藥物劑量或停止用藥，但這又會影響治療進程。如何避免或減輕化療引起的周圍神經損傷從而使患者能規范完成化療一直是臨床研究的重點課題。甲鈷胺是一線神經系統保護劑，可輸送軸索結構蛋白，形成髓鞘，促使軸索修復與再生，改善神經損傷，但是甲鈷胺單藥治療化療后周圍神經損傷總體臨床療效欠佳[4]。中醫學認為化療藥物會耗陽氣、損正氣，從而導致血虛不榮、氣滯寒凝，無法濡養筋骨末梢，可見四肢麻木、自覺疼痛，故以通絡、活血、化瘀為主要治療原則[5]。“通絡散”為衡水市中醫醫院腫瘤二科的自擬方，由當歸四逆湯合烏頭湯化裁而來，有活血通絡、散寒止痛、消腫散結之效，主治手足厥寒、寒凝血瘀之痹證。本研究觀察了在口服甲鈷胺片基礎上加用中藥湯劑通絡散對化療后周圍神經損傷患者疼痛程度評分、周圍神經損傷的病情程度評分、神經傳導速度、炎癥細胞因子水平等指標的影響，并與單用甲鈷胺片口服治療的對照組進行比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年10月衡水市中醫醫院腫瘤科收治的化療后周圍神經損傷患者110例，采用隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組55例。2組患者性別、年齡、身體質量指數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《神經病學（第12卷）：神經系統中毒及代謝性疾病》[6]174中化療后周圍神經損傷診斷標準：患者四肢肢端出現刺痛、感覺異常、麻木，腱反射及神經傳導速度減慢，停止化療用藥后癥狀減輕或恢復，或可長期存在。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科常見病診療指南：中醫病證部分》[7]擬定氣虛血瘀型痹證的診斷標準。主癥：體倦乏力，痛有定處，精神疲憊，脈絡瘀血，皮下瘀斑。次癥：頭暈目眩，皮膚干澀，納少，氣短，唇甲青紫。舌脈：舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，苔薄白，脈弦澀。符合主癥1項及以上、次癥2項及以上，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合化療后周圍神經損傷西醫診斷標準及氣虛血瘀型痹證中醫診斷標準；已完成6個周期化療（21 d為1個周期），出現周圍神經病變超過14 d，且于本研究期間不再進行化療；細胞學、病理學檢查結果顯示為惡性腫瘤；年齡18～80歲；卡氏評分（KPS）≥60分；預計生存期≥3個月；患者及家屬知情并自愿參與本研究，簽訂知情同意書。1.4 排除標準 由糖尿病、骨關節疾病、中毒、感染或放療等其他原因引起的周圍神經病變者；合并原發性神經系統疾病者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；存在代謝類、血液類疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組 采取常規西藥治療，予甲鈷胺片（杭州康恩貝制藥有限公司，批準文號：H20060921，規格：0.5 mg/片）口服，1片/次，3次/d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑通絡散口服。藥物組成：透骨草15 g，制川烏1.5 g，老鸛草15 g，淫羊藿15 g，細辛2 g，生甘草2 g。中藥飲片由衡水市中醫醫院中藥房統一提供并煎制，每日1劑，水煎300 mL，分早晚溫服。

2組均以治療30 d為1個療程，連續治療2個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 疼痛程度評分 治療前后采用全球疼痛量表（global pain scale，GPS）[8]評估2組患者疼痛程度，該量表涉及臨床表現、情緒感受、日常行為、疼痛4個維度，共20個項目，每個項目均采用0～10分評分法，0分表示癥狀最輕，10分表示癥狀最嚴重，每個維度最高總分為50分。

3.1.2 病情程度評分 治療前后參照美國國家癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC）v3.0[9]對2組患者周圍神經損傷的病情程度進行分級并評分，分級標準包括感覺神經障礙分級和運動神經障礙分級。感覺神經障礙分級及評分：0級，四肢肢端無麻木、刺痛，計0分；1級，四肢肢端輕度麻木、刺痛，日常活動不受影響，計1分；2級，四肢肢端中度麻木、刺痛，日常活動輕微受影響，但仍能開展日常活動，計2分；3級，四肢肢端中重度麻木、刺痛，影響日常活動，計3分；4級，四肢肢端嚴重麻木、刺痛，無法進行大部分日常活動，計4分。運動神經障礙分級及評分：0級，四肢未出現無力感，計0分；1級，四肢出現輕度無力感，正常生活不受影響，計1分；2級，四肢出現中度無力感，正常生活輕微受影響，仍能正常活動，計2分；3級，四肢出現中重度無力感，影響正常生活，計3分；4級，四肢出現重度無力感，大部分日常活動受限，計4分。

3.1.3 神經傳導速度 治療前后采用肌電圖誘發電位儀（邁康科技有限公司，M8000C）測定2組患者正中神經、尺神經、腓總神經、橈神經的運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）。

3.1.4 炎癥細胞因子水平 治療前后采集2組患者晨起空腹靜脈血4 mL，常規離心取血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清核因子κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。

3.1.5 不良反應 觀察2組患者治療期間是否出現皮膚瘙癢、頭痛、腹瀉、惡心嘔吐等與本研究治療藥物相關的不良反應。

3.2 臨床療效判定標準 參考《神經病學（第12卷）：神經系統中毒及代謝性疾病》[6]175以肌電圖檢查結果為依據制定療效判定標準。治愈：肌電圖檢查顯示神經電位無異常，感覺神經傳導速度（SNCV）、運動神經傳導速度（MNCV）改善程度≥95%；顯效：肌電圖檢查無或存在少許失神經電位，可見再生電位，MNCV、SNCV改善程度≥70%、＜95%；有效：肌電圖檢查存在失神經電位與再生電位，MNCV、SNCV仍減慢，改善程度≥30%、＜70%；無效：未達到以上標準者。總有效率（%）=[（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數]×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件對不同數據進行分析，建立Excel數據庫。本研究計量資料均符合正態分布，用均值±標準差（x-±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 治療后治療組患者總有效率為96.36%，明顯高于對照組的83.64%（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.4.2 2組患者治療前后疼痛程度評分比較 治療前2組患者臨床表現、情緒感受、日常行為、疼痛4個維度分值比較差異均無統計學意義（P＜0.05）；治療后2組患者上述各維度分值均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者疼痛程度評分比較（x-±s） 單位：分

3.4.3 2組患者治療前后病情程度評分比較 治療前2組患者感覺神經障礙評分、運動神經障礙評分比較差異均無統計學意義（P＜0.05）；治療后2組患者上述各項評分均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者病情程度評分比較（x-±s） 單位：分

3.4.4 2組患者治療前后神經傳導速度比較 治療前2組患者正中神經、尺神經、腓總神經、橈神經MNCV和SNCV比較差異均無統計學意義（P＜0.05）；治療后上述各神經MNCV和SNCV均明顯高于治療前（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者神經傳導速度比較（x-±s） 單位：m/s

3.4.5 2組患者炎癥細胞因子水平比較 治療前2組患者血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2 組患者上述指標均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 治療組與對照組患者炎癥細胞因子水平比較（x-±s）

3.5 不良反應發生情況 治療組患者治療期間發生皮膚瘙癢2例、惡心嘔吐4例、腹瀉1例、頭痛2例，不良反應發生率為16.36%；對照組患者治療期間發生皮膚瘙癢1例、惡心嘔吐1例、腹瀉2例、頭痛3例，不良反應發生率為12.73%。2組患者與本研究治療藥物相關的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

4 討論

化療后周圍神經損傷會使得周圍神經組織發生粘連，阻礙神經再生，其治療是一個緩慢的修復過程。甲鈷胺是臨床用于治療該病的常用藥物之一，通過介導核酸、蛋白質等合成路徑發揮刺激神經突觸、傳遞信號并刺激神經遞質再生的作用，但長期用藥會導致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮膚過敏等不良反應的發生率增加，部分患者癥狀改善有限[10]。

根據化療后周圍神經損傷的臨床癥狀表現，可將其歸于中醫學“筋傷”“麻木”“痿證”“絡病”“痹證”等范疇。患者因元陽虧損、筋脈失養而懼寒涼，且陰血內虛、營血凝滯，無法濡養經絡，癥見肌膚麻木不仁，發為痹證、痿證[11]。痹證多因機體氣血虧虛，易受風寒濕侵襲而致，化療會損傷機體精血、氣機，日久導致體虛，氣血運行受阻，經絡瘀滯，津液生化無源，筋骨失于濡養，風寒外邪因虛侵襲，遇寒涼而病情加重，經絡、筋脈收縮而攣急，出現痹痛。治療之根本在于驅寒邪、通經絡，故以溫陽散寒、通絡止痛為治療大法[12]。通絡散方中透骨草有通經絡、消腫散瘀之效，可祛風濕、活血、止痛；制川烏性熱，溫經止痛、除濕祛風，在治療風寒濕痹、肢體關節疼痛等方面作用較好，配伍生甘草可減輕毒性；淫羊藿味辛性溫，為補虛要藥，強壯筋骨、溫補腎陽；細辛味辛性溫，有止痛、散寒、祛風、溫肺之效；老鸛草味苦性平，有通經絡、祛風濕、清熱毒之功。諸藥合用，共奏散寒溫陽、暢通血脈、搜經通絡、散瘀止痛之功。本研究結果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組，且治療組在改善化療后周圍神經損傷患者的疼痛程度評分以及神經損傷病情程度評分等方面明顯優于對照組，表明在甲鈷胺片口服的基礎上加用中藥湯劑通絡散可有效緩解化療后周圍神經損傷患者的疼痛和周圍神經損傷程度，提高臨床療效。

近年來，肌電圖因其敏感的神經肌肉測定功能在臨床上廣泛應用。正常狀態下，機體受正中神經、尺神經、腓總神經、橈神經等的相互協作產生感覺并維持運動功能，而化療后周圍神經損傷會導致信號傳遞受阻，打破中樞神經運動調控平衡，使得神經傳導速度明顯減慢[13]。MNCV、SNCV分別表示神經沖動在運動神經纖維和感覺神經纖維中的傳導速度，測定其神經傳導速度是評估治療效果的有效方式。本研究結果顯示，治療后2組患者的正中神經、尺神經、腓總神經、橈神經MNCV、SNCV均較治療前明顯升高，且治療組明顯高于對照組，表明治療組在提高患者神經傳導速度方面明顯優于對照組。

研究認為，化療誘導細胞因子水平改變從而引起的一系列炎癥及過度應激反應是周圍神經損傷的始動因素，NF-κB信號通路相關炎癥因子在神經損傷的發生發展過程中起到重要作用[14]。NF-κB是細胞凋亡過程的重要轉錄因子，可被致炎因子及反應性氧介導物質激活，繼而啟動炎癥反應，導致神經損傷[15]。且在神經損傷急性期，巨噬細胞及單核細胞被激活，造成TNF-α、IL-6等炎癥因子大量釋放，并促使NF-κB水平升高，加重神經損傷程度[16]。本研究結果顯示，治療后2組患者NF-κB、TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低，治療組明顯低于對照組，表明通絡散可能通過調控上述炎癥因子分泌，抑制促炎細胞因子活性，從而介導神經修復過程。本研究結果還顯示，2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示加用中藥湯劑通絡散并未增加不良反應發生率，較為安全。

綜上，在甲鈷胺片口服的基礎上加用中藥湯劑通絡散可有效緩解化療后周圍神經損傷患者的疼痛和周圍神經損傷程度，提高患者神經傳導速度，抑制炎癥細胞因子水平，從而提高治療有效率，且安全性較高。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究僅針對氣虛血瘀型這一單一證型進行研究，未來還將探索對其他證型的治療方案；（2）中醫學講究多靶點作用以整體調理機體狀態，通絡散的確切治療機制還需進一步分析；（3）本次研究樣本量較小，后期將繼續開展多中心、大樣本試驗研究。