621 例炎琥寧致兒童藥品不良反應的報告分析

楊淑婷，蔣曉峰

云南省藥品評價中心， 昆明 550000

炎琥寧是從爵床科植物穿心蓮中提取的，以穿心蓮內酯為有效成份的一種中藥注射制劑，具有殺菌、抗病毒、解熱、消炎等功效，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染［1］。近年來，炎琥寧在臨床上的應用越來越廣泛，所導致的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）也在逐年增加。注射用炎琥寧和炎琥寧注射液的說明書對兒童的用法用量沒有進行明確的規定，但其臨床使用量較大，導致其兒童不良反應備受關注。本研究對炎琥寧致兒童ADR 報告進行分析，探討該藥所致兒童ADR 的用藥特點，并對其相關影響因素進行分析，以期為兒童臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2021 年1 月1 日～2022 年12 月31 日云南省藥品不良反應監測中心收到的懷疑藥品為注射用炎琥寧和炎琥寧注射液的ADR 報告（1611 例），從中篩選出年齡為14歲及以下的患兒ADR 報告（625 例），根據報告中發生ADR 的具體描述，剔除關鍵信息缺失（2 例）和重復（1 例）的報告；根據關聯性評價結果，剔除關聯性評價結果為可能無關和無法評價的病例報告（1 例）。最終共621 例ADR 報告納入分析。621 例ADR 報告中，嚴重的報告51 例，一般的報告570例，所有報告均來自醫療機構。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，將炎琥寧致ADR 涉及的患兒性別、年齡、原患疾病、藥品用法用量、ADR 發生時間、累及系統-器官及臨床表現、ADR轉歸情況等進行統計分析。對ADR 發生情況、患兒自身因素、藥物影響因素等進行探討。

2 結果

2.1 患兒性別、年齡分析

621 例兒童使用炎琥寧引起ADR 的報告中，男性363 例（58.45%），女性258 例（41.55%），男女比例為1.4∶1。其中，1 歲以下患兒25 例（4.02%），1～3 歲212 例（34.14%），4～6 歲184 例（29.63%），7～14 歲200 例（32.21%）（表1）。

表1 炎琥寧致兒童ADR 的年齡分析

2.2 患兒原患疾病情況

621 例兒童使用炎琥寧引起ADR 的報告中，原患疾病為扁桃體炎的患兒例次最多（157 例次）；其次為上呼吸道感染患兒（144 例次）；第三為支氣管炎患兒（142 例次）（表2）。

表2 炎琥寧致兒童ADR 的原患疾病情況

2.3 用法用量分析

炎琥寧的藥品說明書中規定的用法用量為靜脈滴注，用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注，0.16～0.4g/d，每日1～2 次，兒童酌減或遵醫囑。但其并未對兒童的用法用量進行明確規定。621 例炎琥寧引起兒童ADR 的報告顯示，用法用量＜0.16g/d 的患兒510 例（82.13%）；0.16～0.4g/d 的患兒82 例（13.20%）；超過0.4g/d的患兒28 例（4.51%）；有1 例患兒用法用量不詳（0.16%）（表3）。

表3 炎琥寧致兒童ADR 的用法用量分析

2.4 ADR 發生時間分析

621 例兒童使用炎琥寧致ADR 的時間最早發生在靜脈滴注開始后10s，主要表現為惡心；最晚發生在用藥后5 天，主要表現為口唇腫脹、皮疹、瘙癢。發生在用藥當天的ADR 有404 例（65.06%）（表4）。

表4 炎琥寧致兒童ADR 的發生時間分析

其中用藥后5min 內發生ADR 31 例（4.99%），用藥后6～30min 發生ADR 279 例（44.93%），有173 例（27.86%）患兒由于ADR 過程描述不全，無法從中推斷ADR 發生時間。

2.5 ADR 累及系統-器官及主要臨床表現

參考《WHO 藥品不良反應術語集》［2］，621 例兒童ADR 累及全身12 個系統-器官，共計1030 例次。其中皮膚及皮膚附件疾病（737 例次，71.55%）居首位，主要表現為皮疹、瘙癢、紅斑等；其次為胃腸疾病（108 例次，10.49%），主要表現為惡心、腹痛、嘔吐等；全身整體疾病（70 例次，6.80%）位居第3 位（表5）。

表5 ADR 累及系統-器官及臨床表現

2.6 ADR 的轉歸情況

621 例兒童使用炎琥寧后致ADR 的結果均為好轉和痊愈，好轉371 例（59.74%），痊愈250 例（40.26%）（表6）。

表6 ADR 轉歸情況表

2.7 患兒既往ADR 史分析

在621 例患兒中， 有既往ADR 史12 例（1.93%）。既往不良反應史包括頭孢菌素類、青霉素類和清開靈過敏史。既往ADR 史不詳有131 例（21.10%）（表7）。

表7 患兒既往ADR 史分析

2.8 聯合用藥情況分析

621 例患兒使用炎琥寧發生的ADR 中，單用炎琥寧的患兒有140 例（22.54%），聯合用藥481例（77.46%）。聯合應用頭孢菌素類的最多，共43例次；之后依次是聯合應用林可霉素類19 例次；聯合應用鹽酸氨溴索16 例次；聯合應用青霉素類14例；聯合應用維生素類9 例次；聯合應用大環內酯類3 例次（表8）。

表8 炎琥寧致兒童ADR 的聯合用藥情況

3 討論

炎琥寧的主要有效成分穿心蓮內酯為二萜內酯類化合物，體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用［3］。其作用機制主要是通過促進腎上腺皮質的分泌，從而增強中性粒細胞的吞噬能力及機體體液的免疫能力，進而有效抑制多種病毒［4］。通過抑制病毒核苷酸的合成，阻斷病毒的復制來發揮其藥理作用［5］。近年來，隨著兒童臨床上使用該藥越來越廣泛，其導致的ADR 也逐年增多，應引起關注。

3.1 ADR 與年齡的關系

621 例兒童用炎琥寧致ADR 的病例中，0～6歲的低齡兒童發生ADR 的比例較高（67.79%）。這與兒童的生理特征有關，兒童身體各器官發育還未成熟，對藥物的分布、代謝等能力不足。一方面當藥物入血后，由于血漿蛋白與藥物的結合率低，使得血液中游離型藥物含量較高，增加了發生ADR的可能。另一方面兒童肝腎功能發育不全，各類肝藥酶系不完善，使藥物在體內不能很好地代謝轉化；而且其腎臟排泄功能也相對較弱，使得藥物容易積蓄體內，易導致ADR 的發生［6-7］。除此以外，兒童的免疫功能尚不完善，而中藥注射劑中可能殘留了一些大分子物質，使得兒童在接觸后更易觸發免疫反應［8］。另一方面，低齡兒童的語言表達能力欠缺，在ADR 發生初期未能及時提出，也是兒童發生ADR 概率增加的重要原因。

3.2 ADR 與原患疾病的關系

炎琥寧適應癥為病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。本研究中，原患疾病為上呼吸道感染的患兒有19.38%，為肺炎的患兒有9.69%，70.93%的患兒原患疾病與炎琥寧的適應癥不符，其中患扁桃體炎的患兒最多（21.13%），其次是患支氣管炎的患兒（19.11%），患咽喉炎（14.00%）。而在621 例兒童ADR 中存在較多的超適應癥使用的情況，增加了ADR 發生率。此外，兒童身體機能不完善更易感染各種病毒性疾病，導致使用該藥的機會增多［9］。

3.3 ADR 與藥品用法用量的關系

本研究中，621 例患兒報告發現，用法用量低于成人用量（最小用量）的有510 例（82.13%）；等于成人用量的有82 例（13.20%）；超過成人最大用量的有28 例（4.51%）。將個例用量與兒童的體重進行劑量換算（總用量/體重），并未發現有一個確定的用藥劑量范圍，說明炎琥寧兒童臨床使用的過程中可能僅憑醫生的經驗或只是將成人用量縮減給兒童用藥，并沒有一個固定的規范。究其原因是炎琥寧的說明書中沒有對兒童的用法用量進行明確規定，僅對成人規定“一日0.16～0.4g，一日1～2次給藥”，說明書未對兒童的用量進行明確規定，增加了發生ADR 的可能。

3.4 ADR 與發生時間的關系

在621 例患兒中，ADR 發生時間在用藥后30min 內的有310 例（49.92%），其中在5min 內發生ADR 的有31 例，最早的發現是在靜脈滴注開始后10s 發生。由此可見，炎琥寧引起的ADR大部分為速發型ADR。然而在621 例患兒中發生ADR 最晚的發現是在用藥后5 天，提示可能存在遲發性過敏反應，其可能與長時間反復用藥有關。當藥物進入機體后，一些大分子物質作為半抗原與血漿蛋白結合成更大的分子復合物，使得機體處于致敏狀態。當機體再次接觸相同抗原藥物時，則觸發變態反應導致發生ADR［10］。

3.5 ADR 累及系統-器官及臨床表現

炎琥寧導致的ADR 以皮膚及其附件為主，占總例次的71.55%，主要表現為皮疹、瘙癢，其次為胃腸疾病和全身整體疾病，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、寒戰、發熱、胸部不適。分析其原因，首先與炎琥寧制劑本身有關。該制劑的有效成分為中藥提取物，而從中藥中提取的有效成分大多數屬于大分子有機物質，如蛋白質、多糖等，這些物質大多為完全抗原，可刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，從而發生免疫應答，最后導致變態反應［11］。而皮膚作為機體發生ADR 最大的靶器官，當機體發生免疫反應時，致敏淋巴細胞釋放出的淋巴因子會破壞皮膚細胞，使毛細血管通透性增加，最終使皮膚發生浸潤性炎性反應［12］，表現為顯而易見的皮疹、紅腫等。除此以外，中藥注射劑的成分較為復雜，在工藝生產的過程中可能部分雜質未除盡，也是引起ADR 發生的主要原因［9］。

3.6 ADR 與聯合用藥的關系

621 例ADR 報告中，聯合用藥的比例為77.46%，且多為中西藥注射劑聯用。其中以抗病毒類化藥居多。其中聯用最多的為頭孢菌素類，其次為林可霉素類和鹽酸氨溴索。值得關注的是，有文獻報道，注射用炎琥寧與鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌［13］，兩者接觸后會產生白色絮狀物。在臨床使用時也發現，輸注炎琥寧注射液后續接鹽酸氨溴索注射液，輸液管內會出現白色混濁液［14］。此外，還有文獻報道，輸注注射用炎琥寧后續滴注射用維生素C 立即會出現白色絮狀物［15］、續滴維生素B6會出現白色果凍樣渾濁沉淀［16］。注射用炎琥寧與大環內酯類混合，可立即出現白色沉淀［17］；與注射用阿奇霉素混合后立即可出現白色絮狀物，且靜置30min 后絮狀物不消失［18］；與注射用克林霉素磷酸酯接觸后出現果凍樣凝固物［19］。提示以上注射劑與炎琥寧均存在配伍禁忌，在本研究中均統計到了炎琥寧與上述藥品聯用，增大了發生ADR 的可能性。

3.7 相關建議

近年來，炎琥寧在兒科應用日益廣泛，同時其導致的ADR 明顯上升，這大大降低了兒童用藥的安全性，通過上述總結分析可以采取以下措施，盡量減少ADR 的發生，保障兒童用藥安全：①建議臨床醫生使用藥物前詳細詢問患兒家族史、既往史，并詳細了解每一位患兒的身體情況，重視患兒與成人身體素質和用藥劑量的區別，嚴格按照患兒的生理病理和年齡、體重來確定給藥劑量，規范兒童用藥的用法用量，避免超劑量和超濃度使用。②建議醫護人員在藥物使用過程中注意觀察兒童的病情變化，及時發現問題并處理，確保兒童的用藥安全性；在聯合用藥期間，要合理安排輸液順序，并單獨管路使用或進行沖管后再使用炎琥寧，避免ADR 的發生。③建議醫療機構要加強兒童用藥教育宣傳和監測培訓，提高藥品監管力度。④建議藥品上市許可持有人充分發揮自身的主體責任，加強開展藥品上市后評價，針對說明書中存在的問題，主動修改說明書內容，完善用法用量，指導兒童正確用藥。