基于線粒體質量控制系統失衡探究建中法治療抑郁癥的研究思路*

李超,高振安,常宏,楊雨旸,李葉,王萌

1.華北理工大學中醫學院,河北 唐山 063210; 2.山東利爾康醫療科技股份有限公司,山東 德州 253032

抑郁癥是由各種原因引起的以抑郁情緒為主要癥狀的心境障礙或情感性障礙[1]。近年來,新冠疫情的全球暴發和流行使抑郁癥發病率急劇上升,2020年全球范圍內重度抑郁癥增加了28%[2],本病將于2030 年成為造成全球疾病負擔的首要因素。抑郁癥常反復發作,自殺率高達15%～25%,帶來嚴重的社會和經濟負擔。

抑郁癥屬于中醫郁病、虛勞的范疇。抑郁癥頻次前 3 位的證候是肝氣郁結、心脾兩虛和肝郁脾虛[3]。研究發現,抑郁癥患者往往伴見乏力、困倦、健忘、食欲減退、腹脹、便秘等脾虛癥狀,且兼見脾虛癥狀者給予歸脾湯、六君子湯等健脾益氣方藥可明顯改善患者抑郁癥狀[4-5]。因此,脾虛是抑郁癥的重要病機之一[6]。近年來,“脾-線粒體”學說的逐漸完善,為尋找中醫脾虛的科學內涵和物質基礎提供了依據。抑郁癥脾虛的表現之一為線粒體功能障礙及其質量控制失衡,而這也是抑郁癥的發病機制之一。因此,基于線粒體質量控制系統失衡探究建中法治療抑郁癥可為中醫科研和臨床提供新思路。

1 脾虛是抑郁癥的主要病機之一

《雜病源流犀燭》曰:“諸郁……其源本于思慮過深,更兼臟氣弱?！币钟粜那?、精力不足、愉快感喪失、易疲乏以及注意力下降等是抑郁癥的核心癥狀,其中疲勞感是最常見的癥狀,占抑郁癥患者的96.3%[7]。抑郁情緒和虛勞往往互為因果,《臨證指南醫案》中數處提到因郁成勞之例,如“郁損成勞,難治之癥”“憂郁不解,氣血皆虛”等,《景岳全書》指出因虛致郁,如:“憂郁病者則全屬大虛,本無邪實”。因此,部分抑郁癥可以歸為虛勞病。虛勞以臟腑氣血陰陽不足,臟腑功能低下為主要病機,而脾勞為五臟虛勞的核心。反之,“勞則氣耗”,勞倦和勞神最易傷脾,脾氣虧虛則使抑郁癥狀進一步加重,如《景岳全書》曰:“蓋脾胃之傷于外者,惟勞倦最能傷脾,脾傷則表里相通而胃受其困者為甚;脾胃之傷于內者惟思憂忿怒最為傷心,心傷則母子相關而化源隔絕者為甚,此脾胃之傷于勞倦情志者較之飲食寒著為更多也”。

脾藏意、主思,思出諸情,一切情志皆因思而發。憂愁思慮最易傷脾,而脾胃損傷也易造成情志抑郁。《靈樞·本神》記載:“脾愁憂而不解則傷意,意傷則悗亂,四肢不舉”“脾神失守,意智亂也”。脾主運化,脾所化生的氣血為神志活動提供物質基礎,如《靈樞·平人絕谷》曰:“血脈和利,精神乃居,故神者水谷之精氣也?！逼⒅魃?脾之精微上奉于腦,腦神充養,則情志調達?！鹅`樞·五癃津液別》曰:“五谷之津液,和合而為膏者,內滲入骨腔,補益腦髓?！逼⑻搫t氣血無源、精微不升,導致髓海失充、筋骨肌肉失養、臟腑氣化機能低下,出現頭暈神疲、乏力倦怠、氣短、失眠、健忘、記憶力減退、性功能下降等低動力癥狀?！镀⑽刚摗芬嘤涊d:“上氣不足,腦為之不滿,耳為之苦鳴,頭為之苦傾,目為之眩……皆由脾胃先虛,氣不上行之所致也?！蓖跤姥自菏恐赋?抑郁癥患者的低動力表現與脾虛密切相關[8],如《景岳全書》所載:“此其戚戚悠悠,精氣但有消索,神志不振,心脾日以耗傷,凡此之輩,皆陽消證也。”

2 線粒體質量控制系統失衡是抑郁癥的重要機制

線粒體是細胞呼吸和產能的重要場所,細胞內復雜的調控程序與線粒體的完整性、高能性以及線粒體維持細胞穩定性的能力密切相關。線粒體功能損傷及其質量控制系統失衡是抑郁癥的重要發病機制。研究發現,54%的線粒體疾病患者有抑郁癥[9]。反之,抑郁癥患者存在線粒體氧化損傷顯著升高[10]、線粒體能量代謝障礙[11]以及mtDNA突變的現象。在抑郁癥發病過程中,海馬區線粒體損傷表現多樣,如數量減少、形態損傷、能量代謝低下、呼吸功能障礙和mtDNA序列變異等[12]。線粒體功能障礙從多個方面影響著抑郁癥的進程:能量代謝障礙和ATP 利用效能低下引起神經元可塑性減弱和神經發生受損,且與乏力、注意力下降、心境低落等低動力癥狀有關[13];線粒體中抗氧化酶的減少影響抑郁癥患者的認知功能[14];線粒體mtDNA和ROS的釋放,促進NLRP3炎癥小體的組裝和活化,導致神經炎癥反應[10];線粒體功能障礙還可直接引起谷氨酸堆積和神經元死亡等[15]?？梢?改善線粒體功能,調節線粒體質量控制,維持線粒體和細胞的高效能狀態是治療抑郁癥的關鍵。

線粒體未折疊蛋白反應(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt)和線粒體自噬是線粒體質量控制的關鍵,對維持線粒體網絡健康至關重要。UPRmt指在應激條件下,線粒體為了維持其蛋白質穩態,傳遞線粒體損傷信號至細胞核,啟動線粒體應激基因群轉錄活化程序的應激反應。線粒體自噬指細胞通過自噬機制清除受損線粒體的過程。當線粒體損傷時,二者被激活來恢復線粒體功能。UPRmt和線粒體自噬對線粒體和細胞存在雙向調節:當二者水平低下時,無法修復受損線粒體,損傷線粒體的堆積造成一系列的不良后果;適度的UPRmt和線粒體自噬能抵抗線粒體損傷并修復線粒體功能;過度激活的UPRmt和線粒體自噬則會引起細胞的進一步損傷甚至凋亡[16-17]。

研究發現,抑郁癥大鼠海馬區線粒體自噬活性低下,而UPRmt在抑郁癥進程中被激活,且與抑郁行為呈正相關[18-19]。盡管UPRmt在抑郁癥初期響應了線粒體損傷,當線粒體自噬水平下降后,進一步激活了UPRmt,使其扮演了代償線粒體自噬的角色。然而,此時UPRmt的過度活化加速了細胞的損傷和凋亡。UPRmt和線粒體自噬的紊亂導致了線粒體質量控制系統的崩潰,這可能是抑郁癥中線粒體功能障礙不斷累積,神經元及其支持細胞不斷損傷的關鍵機制。因此,調控UPRmt和線粒體自噬的活性,建立二者的穩態平衡,使受損線粒體處于高效修復的狀態,對改善線粒體功能至關重要,也是治療抑郁癥的重要靶點。

3 抑郁癥線粒體質量控制失常是脾虛的科學內涵

從脾的內涵來說,“脾-線粒體”學說由來已久,線粒體是脾的生物學基礎之一[20]。脾主運化,“運”即為將攝入的飲食物經過消化轉變為精微物質;“化”即為將消化吸收而來的水谷精微化生為氣、血、精、津液等以供養臟腑精氣,為臟腑氣化提供物質基礎和能量。線粒體是細胞的“動力工廠”,通過三羧酸循環和氧化磷酸化將營養物質氧化生成ATP,以推動機體生命活動。線粒體為機體提供生存必需的物質能量,這可能是中醫脾主運化,為“氣血生化之源”的生物學基礎之一[21]。研究發現,線粒體結構和功能正常與否與脾氣是否充足相關,脾虛證候存在線粒體能量代謝降低的現象[22]。脾氣虛證大鼠海馬神經元線粒體結構和功能均受損傷,神經元線粒體腫脹、空泡化,產能減少,線粒體動力學紊亂[23]。脾虛及能量代謝障礙是抑郁癥的關鍵病機[4]。既然UPRmt和線粒體自噬的紊亂可能是抑郁癥中線粒體功能障礙不斷累積的關鍵機制。線粒體功能和質量控制失常也是脾虛氣化不足的生物學基礎。因此,改善機體的脾虛狀態則會增強線粒體質量控制水平,改善線粒體功能,達到治療抑郁癥的目的。

4 建中法可通過調控“脾-線粒體”體系治療抑郁癥

《證治匯補》提出:“治郁之法,多以調中為要,鼓舞中州,則三陰三陽之郁,不攻自解矣”?！捌⑻摗笔且钟舭Y的關鍵病機,溫健脾氣、培補中焦是治療脾虛型抑郁癥的原則。小建中湯是《傷寒論》中治療“虛勞里急”的經方,同時是建中法的代表方劑,對脾虛型抑郁癥有良效[24-26],小建中湯能全面改善抑郁患者的精神癥狀,且無乏力困倦等副作用[27]。從經方治療郁證的用藥規律看,性味甘溫及入脾經的中藥品類和用量最多[28],符合小建中湯甘溫益脾的配伍特點。

小建中湯以飴糖為君,主補虛。桂枝助陽化氣,鼓舞氣血,與飴糖、甘草相配復建中陽,助其散精,使精氣通達于腦;白芍養陰和營,與飴糖、甘草相合以生津;倍芍藥旨在與土中瀉木,桂芍相配,在調陰陽、和胃氣的基礎上達到柔肝的目的,二者共為臣藥。姜、棗佐助桂枝、芍藥溫脾調中。炙甘草益氣健脾、調和諸藥。諸藥相配,補中焦、滋化源、升脾氣,符合脾虛型抑郁癥的病機,如此使氣血有源,氣機有常,神有所依,則抑郁自解。研究發現,小建中湯有明確的抗抑郁作用,可明顯改善CUMS 大鼠海馬神經元和線粒體的形態損傷,增強線粒體自噬水平和線粒體功能,且小建中湯的抗炎作用依賴于對線粒體自噬的調控[29]。小建中湯的關鍵成分芍藥苷[30]的抗抑郁機制與增強線粒體自噬活性有關。小建中湯溫健脾氣作用的核心靶點為線粒體,這也與“脾-線粒體”學說不謀而合。

5 結語

綜上所述,脾虛是抑郁癥的主要病機,抑郁癥的低動力表現與脾虛密切相關。海馬區線粒體損傷及其質量控制失衡是抑郁癥的重要發病機制,也是抑郁癥脾虛證候的內涵。因此,調控線粒體質量控制系統失衡,糾正UPRmt和線粒體自噬的紊亂是治療抑郁癥的重要靶點。小建中湯是建中法的代表方劑,治療脾虛型抑郁癥療效確切。小建中湯能調控線粒體自噬,改善線粒體功能,治療抑郁癥,其溫健脾氣的核心靶點為線粒體。因此,小建中湯可能通過調整脾虛狀態,糾正線粒體質量控制系統治療抑郁癥。目前建中法治療抑郁癥的研究較少,本文將為闡明抑郁癥脾虛證候的科學內涵提供依據,為中醫藥治療抑郁癥研究提供新的思路和方法。