尤瑞克林注射液對前循環急性腦梗死老年患者神經功能等的影響

崔志軍 王秀芬 郭紅玲

（1. 滑縣人民醫院神經內科，河南 滑縣 456400；2. 新鄉市第一人民醫院神經內科，河南 新鄉453000）

急性腦梗死指腦血液供應不足引起腦組織局部缺氧、缺血性壞死，誘發炎性反應、細胞內鈣超載以及興奮性氨基酸釋放而介導的細胞凋亡、血液流變學改變進程，最終導致腦組織缺氧、缺血性壞死等神經功能障礙表現的臨床綜合征[1]。前循環系統主要由頸內動脈體系構成，其血流量約占大腦血流的3/5，故前循環急性腦梗死具有高死亡、高致殘以及高發病的特點，其預防與治療也逐漸成為臨床研究重點[2]。

臨床目前主要以迅速恢復梗死部位的續流灌注為重點進行溶栓治療。新型溶栓藥物阿替普酶可有效恢復病灶周圍缺血半暗帶的血流供應，緩解患者腦細胞損傷，在急性腦梗死靜脈溶栓中廣泛應用。但前循環急性腦梗死涉及的病理改變復雜，加上老年人體質特殊，靜脈常規溶栓效果有限，故尋求前循環急性腦梗死老年患者有效治療方法十分重要[3]。

尤瑞克林為健康男性尿液中提取而得的新型制劑，可參與到新血管建立和生成、機體循環等多環節的調控中，可能對前循環急性腦梗死治療有益，故本研究旨在觀察尤瑞克林注射液對前循環急性腦梗死老年患者的治療效果，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經滑縣人民醫院、新鄉市第一人民醫院倫理委員會許可，擇2018年10月至2020年10月我科128例老年前循環急性腦梗死患者，納入標準：符合急性腦梗死相關指南[4]，并經MRI、CT等確診為前循環急性腦梗死；發病至入院時間＜4.5 h；年齡均＞60歲，預計生存期限＞6 m，簽署知情同意書。排除標準：存在進展性前循環腦梗死、梗死后再出血，入組前1 w接受過血管緊張素轉移酶抑制劑治療，合并外傷骨折及活動性出血；有靜、動脈畸形、顱內出血史；認知及精神異常；有研究用藥禁忌癥，中途退出或死亡。隨機數字表法分組，常規組64例，女23例，男41例；發病至入院間隔2-4.5 h，平均2.56±0.38 h；年齡61-72歲，平均64.08±4.43歲。聯合組64例，女24例，男40例；發病至入院間隔1-4.5 h，平均2.41±0.41 h；年齡62-74歲，平均64.45±4.61歲。兩組一般資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

聯合組在此基礎上加尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20052064，規格：0.15 PNA單位）0.15 PNA單位·次-1，日1次靜脈滴注。

兩組患者均持續治療2 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估

治療2 w末，參照美國國立衛生研究所卒中量表（National institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分，基本治愈為NIHSS評分下降90%以上；顯效為NIHSS評分下降46-90%；有效為NIHSS評分下降18-45%；無效為NIHSS評分下降18%以下；總有效率=（基本治愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 腦血液流變學相關指標檢測

分別在治療前及2 w末，采用全自動生化分析儀（北京海富達科技有限公司，HT82-BTS-330）對各患者全血高切黏度、紅細胞聚集指數（Red blood cell Aggregation Index，RCA）及全血低切黏度進行測定。

1.3.3 神經相關因子及炎性因子水平檢測

分別在治療前及2 w末采集患者空腹靜脈血3 mL，以3500 r·min-1速度離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法對各患者神經相關因子（神經生長因子(Nerve growth factor，NGF)、神經營養因子(Neurotrophic factor，NTF)）、炎性因子（高敏C反應蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和可溶性細胞間黏附分子（Soluble intercellar adhesion molecule-1，sICAM-1））水平進行測定，并以流式細胞儀（賽默飛，Attune NxT）對炎性因子Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）水平測定。

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1.3.4 認知功能相關因子水平檢測

分別在治療前及2 w末對血管內皮鈣黏蛋白（Vascular endothelial cadherin，VE-cad）、單核細胞趨化因子1（Monocyte chemoattractant protein，MCP-1）表達以酶聯免疫吸附法檢測并比較。

1.3.5 不良反應記錄

記錄治療間發生癥狀性出血、病灶繼發性出血、再閉塞、再灌注損傷等不良反應情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS23.0分析數據，計數資料用n(%)表示，χ2檢驗，計量資料用ˉx±SD表示，t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效

治療2 w后，常規組有效18例，顯效26例，基本治愈8例，無效12例，總有效率81.25%（52/64）；聯合組有效21例，顯效28例，基本治愈12例，無效3例，總有效率95.31%（61/64），明顯高于常規組（P＜0.05）。

2.2 兩組腦血液流變學相關指標

治療前兩組患者全血高、低切黏度、RCA水平無統計學差異；相較于治療前，治療2 w末兩組各指標水平水平均降低（P＜0.05），且聯合組各指標水平均低于常規組（P＜0.05），見表1。

表1 腦血液流變學水平比較（±SD，n=64）

表1 腦血液流變學水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規組比，bP＜0.05。

指標 常規組 聯合組治療前 2w末 治療前 2w末全血高切黏度(mPa·s-1) 7.33±1.22 5.19±0.53a 7.51±1.17 3.22±0.41ab全血低切黏度(mPa·s-1) 12.48±1.81 9.58±1.13a 12.93±1.21 6.39±1.17ab RCA 2.39±0.61 2.02±0.49a 2.68±0.55 1.76±0.21ab

2.3 兩組神經相關因子及炎性因子水平

治療前兩組患者神經相關因子及炎性因子水平無統計學意義；相較于治療前，治療后兩組患者神經相關因子NGF、NTF水平均升高，炎性因子hs-CRP、sICAM-1、TLR4水平均降低（P＜0.05），且聯合組2w末NGF和NTF水平高于常規組，hs-CRP、sICAM-1和TLR4水平均低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 NTF、NGF、hs-CRP、sI-CAM-1及TLR4水平比較（±SD，n=64）

表2 NTF、NGF、hs-CRP、sI-CAM-1及TLR4水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規組比，bP＜0.05。

指標 常規組 聯合組治療前 2w末 治療前 2w末NGF(ng·mL-1) 2.32±0.23 3.41±0.17a 2.47±0.18 4.81±0.21ab NTF(μg·mL-1) 49.24±2.22 67.74±1.19a 48.50±2.31 84.42±0.88ab hs-CRP(mg·L-1) 13.72±4.28 9.48±1.59a 14.36±3.53 4.71±1.42ab sICAM-1(ng·L-1) 86.61±13.03 45.33±9.39a 87.39±13.41 32.74±9.57ab TLR4(ng·mL-1) 3.36±0.44 2.51±0.67a 3.06±0.29 1.47±0.72ab

2.4 兩組認知功能相關因子水平

治療前兩組患者認知功能相關因子水平無統計學意義；相較于治療前，治療后兩組患者MCP-1、VE-cadherin水平均降低（P＜0.05），且聯合組MCP-1、VE-cadherin水平均低于常規組（P＜0.05），見表3。

表3 VE-cadherin、MCP-1水平比較（±SD，n=64）

表3 VE-cadherin、MCP-1水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規組比，bP＜0.05。

指標 常規組 聯合組治療前 2 w末 治療前 2 w末MCP-1(ng·L-1) 316.43±23.93 264.33±20.42a 320.23±24.17 225.27±18.35ab VE-cadherin(mg·L-1) 6.93±1.24 4.97±1.03a 6.61±1.16 4.19±0.98ab

2.5 兩組不良反應情況

常規組出現癥狀性出血1例（1.56%），病灶繼發性出血1例（1.56%），再閉塞1例（1.56%），再灌注損傷2例（3.13%），其總發生率為5（7.81%）；聯合組發生癥狀性出血1例（1.56%），病灶繼發性出血1例（1.56%），再閉塞0例（0.00%），再灌注損傷1例（1.56%），其總發生率為3（4.69%）；兩組對比無統計學意義。

3 討論

面積較大的腦梗死可誘發腦疝、肺部感染、昏迷甚至死亡，故對前循環疾病梗死患者進行積極治療意義重大[5]。阿替普酶可活化機體纖維蛋白酶原，促進其向血紅纖維蛋白酶的轉化過程，進而達到促進血栓和血纖維蛋白溶解，改善神經損傷和腦微循環的效果。但因前循環腦梗死病理相對復雜，加上阿替普酶靜脈溶栓效果的時間窗效應，使其效果和使用被大大限制[6]。尤瑞克林可調節激肽-激肽原酶系統和其介導的一系列過程，明顯促進缺血后腦組織血管的再形成，改善腦缺血部位的供氧和供血，降低再灌注對腦組織的傷害以及神經細胞編程性死亡，達到治療腦梗死的效果[7]。

本研究顯示，聯合組NGF和NTF高于常規組，hs-CRP、sICAM-1、TLR4、全血高、低切黏度、RCA均低于常規組。這表明尤瑞克林可降低前循環急性腦梗死患者炎癥狀態，調節血液流變學，提高神經生長相關因子水平，減少神經功能損傷的同時促進神經的保護。尤瑞克林可對病灶部位血供進行改善的同時，使患者缺血預適應能力得到提高，減輕應激氧化反應，保護神經元因缺血而導致損傷，還可降低病灶部位炎性浸潤過程和膠質細胞、神經元的凋亡，保障了患者腦內神經膠質細胞功能，促進血管和神經元的再生成[8]。本研究中，聯合組MCP-1、VE-cadherin均低于常規組，總有效率高于常規組，提示聯合尤瑞克林可下調梗死后腦及神經損傷相關因子水平，提高治療效果。此可能與其減少炎癥因子水平，促進血管及神經元再生使局部血管功能改善，進而使病灶及半暗帶營養代謝得到改善，使腦組織受到保護進而抑制有關損傷因子釋放有關[9]。本研究還顯示，兩組各不良反應間無明顯差異，可能是因為尤瑞克林可自健康男性尿液提取而得的組織型激肽原酶，主要通過人尿激肽原酶參與各項有關生理性進程調節，對缺血區域小血管進行選擇性擴張進而達到效果，故不增加患者用藥不良反應[10]。綜上所述，尤瑞克林對前循環急性腦梗死老年患者治療，可改善腦血液流變學狀態，降低炎癥介質及神經損傷因子釋放，安全有效。