達格列凈對老年心力衰竭伴T2DM患者心功能、運動耐力及血清Lp-PLA2水平的影響價值探討

王利娟 宋玉亨 程全周

（1. 濮陽縣中醫醫院心內科，河南 濮陽 457100；2. 濮陽市人民醫院全科醫學科，河南 濮陽457000；3.濮陽市中醫醫院心病科，河南 濮陽 457000）

心力衰竭（Heart Failure，HF）是各種心臟功能性或者結構性疾病的終末期階段，隨著我國生活水平的不斷提高以及社會老齡化程度的進展，該疾病患病率呈逐年上升趨勢，如不及時加以治療可能會伴隨2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM），嚴重影響患者生活質量。T2DM主要以血糖水平升高為特點的代謝性疾病，患者機體糖脂代謝異常會加重心肌缺血以及氧化應激程度，繼而影響心肌細胞缺血再灌注受損，最終導致重塑心室壁結構和心力衰竭現象發生。對于老年心力衰竭伴T2DM患者常采用降糖、利尿、擴張血管等措施進行常規治療，可在較短時間內改善血流動力學水平，但其對運動耐力改善效果欠佳；達格列凈屬于臨床上新型降糖藥，可減低腎臟近曲小管對葡萄糖的再吸收過程，發揮降糖效果，其還可降低對心室重塑加以抑制、降低血壓改善患者心力衰竭等臨床癥狀[1]。鑒于此，本文旨在觀察達格列凈對老年心力衰竭伴T2DM患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署知情同意書。選取2020年1月至2022年6月期間我科收治的80例老年HF伴T2DM患者作為研究對象，以隨機數字表法分為對照組和研究組，各40例。其中對照組男24例，女16例；年齡61～86歲，平均年齡74.59±4.72歲；心力衰竭病程4～12 y，平均病程7.86±1.23 y；2型糖尿病病程2～7 y，平均病程4.55±1.61 y。觀察組男21例，女19例；年齡61～86歲，平均年齡73.67±3.84歲；心力衰竭病程4～12 y，平均病程8.15±1.30 y；2型糖尿病病程2～6 y，平均病程4.03±1.19 y。

納入標準：經心臟超聲檢查確診為心力衰竭[2]；經血液學檢查確診為T2DM；美國紐約心臟病協會（New York heart association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：伴有急性失代償性心力衰竭、惡性心律失常等疾病者；存在自身免疫系統疾病、冠狀動脈綜合征者；合并認知功能障礙、語言溝通障礙、凝血功能障礙者。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用常規治療，包括：口服鹽酸二甲雙胍片（規格：0.5 g·片-1，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字號：H20023370）0.5 g·次-1，Qd；口服阿卡波糖片（規格：50mg·片-1，拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字號：H19990205）50 mg·次-1，Tid；口服卡維地洛片（規格：10 mg·片-1，海南碧凱藥業有限公司，國藥準字號：H20020219）10mg·次-1，Qd；口服鹽酸喹那普利片（規格：10 mg·片-1，哈藥集團制藥總廠，國藥準字號：H19990330）10 mg·次-1，Qd。

觀察組在對照組的基礎上增加口服達格列凈片（規格：10 mg·片-1，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字號：HJ20170119）10 mg·次-1，Qd。

兩組患者均治療3 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能

治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，3500 rpm離心10 min后分離血清，采用膠乳免疫比濁法檢測氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal Probrain Natriuretic Peptide，NT-proBNP）。

采用GE公司生產的多普勒超聲診斷儀檢測左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內徑（Left Ventricular End-Diastolic Diameter，LVEDd）。

1.3.2 炎癥性生物標志物水平

治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3500 rpm離心10 min后分離血清，采用熒光免疫層析法檢測腫瘤壞死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6），采用化學發光法檢測脂蛋白磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平。

1.3.3 運動耐力

治療前后使用心肺功能檢測儀檢測最大攝氧量 （Maximal oxygen uptake，VO2max）、最大運動功率（Maximal power output，Wmax）。

檢測患者6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD）：選取寬為2 m、長為25 m的走廊內行走，指導患者快速連續行走6 min，記錄患者總行走距離。

1.3.4 不良反應

觀察并記錄患者在治療過程中所發生的不良反應，包括：泌尿系統感染、低血糖、惡心嘔吐，并計算不良反應發生率。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。不良反應發生率等計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗；心功能、炎癥標志物水平等計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心功能對比

治療前，兩組心功能無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組NT-proBNP、LVEDd水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 心功能對比（±SD，n=40）

表1 心功能對比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別 NT-proBNP(ng·L-1) LVEF(%) LVEDd(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 751.63±102.63 430.02±92.40a 35.18±4.02 42.66±4.78a 64.86±6.72 51.02±4.31a觀察組 755.89±104.13 214.62±78.99a* 35.64±4.33 49.96±5.72a* 65.07±6.84 40.31±3.98a*

2.2 兩組患者炎癥生物標志物水平對比

治療后，兩組TNF-α、Lp-PLA2、IL-1β、IL-6水平均岷縣降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 炎癥生物標志物水平對比（±SD，n=40）

表2 炎癥生物標志物水平對比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別 TNF-α(ng·L-1) IL-1β(ng·mL-1) IL-6(ng·L-1) Lp-PLA2(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53.02±6.77 35.68±4.09b 775.33±97.54 447.62±67.10b 176.42±49.66 98.66±23.42b 236.11±23.17 164.30±20.67b觀察組 54.16±6.51 14.89±2.30a* 781.69±98.64 230.17±52.07a* 171.80±50.11 50.02±17.16a* 241.88±25.92 102.67±15.44a*

2.3 兩組患者運動耐力對比

治療后，兩組VO2max、Wmax、6MWD水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 運動耐力對比（±SD，n=40）

表3 運動耐力對比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別 VO 2 max(L·min-1) Wmax(W) 6MWD(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50.62±4.30 57.44±5.30c 35.69±3.69 49.66±4.12c 201.44±6.69 253.71±9.61c觀察組 51.13±4.57 69.88±7.13a* 34.40±3.95 63.77±4.02a* 202.75±6.80 287.53±10.62a*

2.4 兩組不良反應對比

對照組發生泌尿系統感染1例、低血糖1例、惡心嘔吐1例，其總發生率為7.50%；觀察組發生低血糖0例、泌尿系統感染1例、惡心嘔吐3例，其總發生率為10.00%；兩組患者不良反應總發生率無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

心力衰竭伴T2DM疾病具有高的致死率和致殘率，近些年臨床上研究表明兩者存在著共同的生理病理過程，治療目的是為了逆轉或者預防心肌細胞重構，降低心力衰竭伴T2DM患者病死率[3]。炎性反應在心力衰竭伴T2DM疾病的發病以及進展過程中發揮著重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6、Lp-PLA2是最為常見炎癥因子，Lp-PLA2是由T淋巴細胞轉化而成的，肥大細胞、巨噬細胞等炎癥細胞分泌進入至全身血液循環內，大約80%的成分與低密度膽固醇脂蛋白相結合，20%與高密度脂蛋白相結合可生成游離脂肪酸、溶血磷脂等促炎物質在動脈粥樣硬化的發展過程中發揮重要作用。本研究顯示，治療后觀察組TNF-α、IL-1β、IL-6、Lp-PLA2水平均顯著低于對照組，提示經達格列凈治療可有效降低患者炎癥水平。常規藥物治療可明顯減低已經受損的心肌細胞代謝，增快心肌細胞修復速度，在一定程度上逆轉起搏傳導系統對心功能造成的損傷，繼而有效促進心功能恢復[4]；可對患者血糖水平、心功能發揮保護作用，但其缺乏針對炎癥因子水平的改善，使其效果欠佳。達格列凈通過對活性氧簇信號、轉錄活化因子3激活，可增快巨噬細胞的轉換，減低心肌纖維細胞的浸潤現象，使其在酮體的合成增多的狀態下可使葡萄糖/脂肪酸氧化逐漸轉換為酮體并代謝，而酮體可當作抗氧化劑和抗炎分子降低炎癥反應，繼而發揮抗炎作用[5]。

本結果顯示，治療后觀察組NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平優于對照組，提示經達格列凈聯合常規治療可有效改善患者心功能。針對心力衰竭伴T2DM患者實施常規藥物治療，二甲雙胍通過對胰島β細胞刺激可提高胰島素濃度，直接作用在糖代謝過程，增快患者機體內糖的無氧酵解速度，增大了脂肪、肌肉等組織對葡萄糖的利用和攝取率，繼而使已經受到損傷的胰島β細胞得以保護，有助于長時間控制糖尿病病情；而阿卡波糖片通過對小腸壁細胞與寡糖競爭關系的抑制，可有效與葡萄糖苷酶相結合，延緩碳水化合物的降解速度，導致腸道葡萄糖吸收緩慢，最終降低餐后血糖濃度的升高，兩種藥物聯合治療可有效降低患者血糖水平[6]。鹽酸喹那普利片屬于羥基取代硫基的血管緊張素轉換酶抑制劑，其通過血管舒緩素-激肽以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統作用可直接發揮保護心功能作用，對心肌纖維化進程加以抑制，可有效改善心室順應性，避免心臟發生再灌注損傷，繼而使心力衰竭病死率得以降低；卡維地洛片是第三代β受體阻止劑，其幾乎不會對糖代謝和脂肪代謝造成影響，無內源性交感活性，可阻斷ɑ1、β1、β2受體，同時還可發揮抑制平滑肌細胞抗炎、增殖、抗氧化作用[7]；ɑ1受體阻滯作用對平滑肌細胞具有松弛在作用，冠狀動脈血管擴張，最大程度降低了血管壁壓力和外周阻力，減緩了心臟復合程度；β受體阻滯作用通過調節交感神經興奮性高而引發的神經內分泌紊亂現象，降低心室重構和心肌纖維化所生成的不良影響，有效降低了心律失常、心肌缺血等癥狀[8]。而達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同性轉運蛋白2抑制劑，同時也是一種非胰島素依賴性降糖藥物，其通過幫助鈉-葡萄糖穿透至腎小管膜，鈉物質被激活，葡萄糖被谷氨酰胺轉運至血液內，可對腎小管重吸收葡萄糖過程得以抑制，增大了尿糖含量，并增強了患者機體對葡萄糖的敏感度，減低了血糖濃度，使內皮功能紊亂得以改善、脂肪組織在心外膜的堆積得以降低；同時其通過滲透性利尿的作用可對全身水鈉平衡發揮維持效果，減少機體內血容量，降低心肌細胞的浸潤和心肌纖維化程度，使逆向轉運蛋白的活性提升，細胞質內的Na+、Ca2+水平有所降低，繼而有效改善了患者心臟收縮舒張功能，促進心功能恢復正常[9]。本研究結果顯示，治療后觀察組VO2max、Wmax、6MWD水平優于對照組，提示經達格列凈治療可提高患者運動耐力。

達格列凈通過抑制動脈粥樣進展以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活狀態，可減低心肌細胞耗氧能力和心臟負荷程度，使血容量下降，保持水鈉平衡狀態，有助于促進尿酸的大量排泄，減輕了心血管炎癥和內皮功能障礙程度，有效調節了胰島素敏感度，促進心臟以及肌肉充分改善血液循環和葡萄糖轉運，患者運動耐力得以有效提升[10]。

綜上所述，達格列凈通過協助鈉-葡萄糖穿透至腎小管膜對葡萄糖重吸收作用對老年心力衰竭伴T2DM患者治療，可有效降低機體炎癥反應，改善心功能，提升運動耐力。