老年糖尿病患者血清25(OH)D水平與糖尿病足潰瘍的相關性*

王鳳琳 朱迪 周露瑤 徐佳 楊彩哲

(空軍特色醫學中心內分泌科,北京 100142)

糖尿病足潰瘍(Diabetic foot ulcers,DFU)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)最嚴重和治療費用高的慢性并發癥之一,重者可以導致截肢和死亡。維生素D是一種脂溶性維生素,有兩種不同的形式:動物來源的維生素D3(膽鈣化醇)和植物來源的維生素D2(麥角鈣化醇)。維生素D是一種類固醇前激素,在鈣和磷的調節中起重要作用[1-4]。最近,研究[5-6]表明,維生素D受體(Vitamin Dreceptor, VDR)幾乎存在于人體所有組織中,且維生素D具有多種多效性,影響遠遠超出了對骨代謝的調節。據報道,低維生素D水平會損害角質形成細胞和皮膚成纖維細胞的分化和增殖,并最終延遲DFU愈合[7-8]。此外,已表明維生素D水平低D濃度影響單核細胞和巨噬細胞的趨化性和吞噬活性,并降低中性粒細胞的抗菌活性,導致感染易感性增加[9-10]。血清維生素D水平已被證明可以改善DM患者的血糖控制[11-12]。DFU與維生素D水平的關系仍有爭議,Tiwari等[13]證實維生素D對糖尿病足部感染有有益的影響。但Afarideh等[14]報道,糖尿病足患者和無足部并發癥的糖尿病患者的維生素D水平沒有差異。本研究探討中國住院老年糖尿病人群中維生素D缺乏癥的患病率,25羥基準維生素D[25 hydroxyvitamin D, 25(OH)D]與老年糖尿病足潰瘍的相關性研究,旨在為臨床治療及預防DFU提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2022年3月在空軍特色醫學中心內分泌科住院的老年DM患者339例,根據有無DFU分為DFU組(n=204)和DM組(n=135),年齡60～90歲。糖尿病足病行Wagner分級,具體分級按照中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[15]。納入標準:①符合1999年世界衛生組織(WHO)制定的DM診斷標準和DFU定義。②年齡>18歲。排除標準:①意識障礙嚴重或全身狀況不佳。②并發惡性腫瘤,嚴重的心、肝、腎功能衰竭。③服用影響血清25(OH)D水平的藥物如鈣、維生素D、口服避孕藥、糖皮質激素等的病史。④有影響血清25(OH)D水平的疾病史,如甲狀腺和甲狀旁腺疾病、骨質疏松、骨折等。本研究經過空軍特色醫學中心倫理委員會批準(No.2021-100-PJ01),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷回顧性收集患者的出院診斷和其他診斷,一般資料和化驗檢查資料。

1.2.2 一般資料及生化指標 包括性別、年齡、體重指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP),糖尿病病程,糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、血清尿酸(SUA)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、血細胞比容(Hematocrit,HCT)和25(OH)D。維生素D水平判斷標準:<50 nmol/L(<20 ng/mL)為維生素D缺乏;50～75 nmnol/L(20～30 ng/mL)為維生素D不足;>75 nmol/L(>30 ng/mL)為維生素D充足[16]。

2 結果

2.1 糖尿病患者合并DFU影響因素的單因素分析 DFU組患者SBP和BUN高于DM組患者,病程長于DM組,DFU組TC、TG、HDL-C、ALT、AST、ALB、Hb、HCT和血清25(OH)D水平低于DM組患者,差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組患者其他指標比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組參與者的基線特征

2.2 糖尿病患者合并DFU影響因素的多因素分析 將單因素有統計學差異的DM病程、SBP、BUN、TC、TG、HDL-C、ALT、AST、ALB、Hb、HCT和血清25(OH)D水平為自變量,以是否合并DFU為因變量,納入Logistic回歸分析,結果顯示,血清25(OH)D、TG和HDL-C水平升高是糖尿病合并DFU患者的保護因素,病程延長和SBP升高是糖尿病合并DFU患者的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 DFU風險的多因素Logistic回歸分析

2.3 兩組間血清25(OH)D分布構成的比較 DM組中維生素D充足者4例(3.0%),不足者32例(23.7%),缺乏者99例(73.3%);DFU組:維生素D正常者4例(2.0%),不足者26例(12.7%),缺乏者174例(82.3%)。兩組間維生素D分布的差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、圖1。

圖1 兩組間血清25(OH)D分布構成的比較

表3 兩組患者血清25(OH)D分布構成的比較[n(×10-2)]

2.4 不同Wagner分級和25(OH)D水平變化情況 根據Wagner分級將DFU患者分為5個亞組。隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢(χ2=15.579,P=0.004),Dunn多重比較顯示,Wagner 2級患者25(OH)D水平顯著高于Wagner 4級(P<0.05),見圖2。

圖2 不同Wagner分級和25(OH)D水平變化情況

3 討論

維生素D缺乏癥是一種常見但可治療的疾病。維生素D有兩個主要來源,內源性皮膚暴露于陽光直射和外源性飲食來源(如魚、奶制品和補充劑)[17]。維生素D在肝臟中羥基化形成25(OH)D,并在腎臟中進一步羥基化形成1,25-羥基維生素D(1,25(OH)2D,骨化三醇)。雖然1,25(OH)2D被認為是維生素D的活性形式,但其在血清中的水平與整體維生素D狀態無關,而25(OH)D水平可反映真實的全身維生素D水平。許多糖尿病并發癥與血清維生素D水平低有關,包括心血管疾病和動脈壁僵硬。在維生素D水平較低的患者中發現較高的踝臂指數(>1.3)[18]。Iannuzzo等[19]發現外周動脈疾病(Peripheral arterial disease,PAD)患者的維生素D水平低于對照組,維生素D缺乏和維生素D不足與PAD顯著相關。DFU是糖尿病最嚴重的并發癥之一,是導致下肢截肢的最常見原因,死亡風險增加2.5倍[20]。維生素D不僅改善血糖情況,還通過作用于止血、炎癥、增殖和重塑等不同階段促進傷口愈合[21]。一項研究[22]結果顯示,與糖尿病患者相比,DFU患者的維生素D水平顯著降低,嚴重的維生素D缺乏會增加DFU的風險。

本研究發現,DFU組血清25(OH)D水平明顯低于DM組,且血清25(OH)D水平升高是老年糖尿病患者合并DFU的保護因素。本研究DFU組維生素D缺乏比例明顯高于DM組,差異有統計學意義。且隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢,Dunn多重比較顯示,Wagner 2級患者25(OH)D水平顯著高于Wagner4級。Spearman相關性分析結果示,血清25(OH)D水平與DFU呈負相關。Pei等[23]分析得出,與DFU相關的是HDL-C水平降低,而不是LDL-C、TC或TG水平。Ansell等[24]報道HDL-C的抗炎作用,減少炎癥細胞因子和血管白細胞粘附分子,參與先天免疫和預防LDL氧化。本研究也有類似的發現,與DM組相比,DFU組的HDL-C水平較低。

體外研究[25]表明,維生素D通過抑制內質網應激和NF-κB介導的炎癥基因表達來改善鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導的糖尿病小鼠的傷口愈合受損[26]。用維生素D處理的人真皮成纖維細胞增強了真皮成纖維細胞介導的傷口愈合并表明補充維生素D可能是促進維生素D缺乏癥患者傷口愈合和再生的重要步驟[8]。補充維生素D可降低感染DFU中較高濃度的炎性細胞因子[13]。Oda等[27]的研究結果表明,皮膚受傷時,在傷口愈合過程中,表皮干細胞和后代的自我更新、遷移和分化需要維生素D受體。在DFU模型中,Trujillo等[28]發現維生素D促進角質形成細胞中的促血管生成分子并誘導抗菌肽的表達。另一項研究[29]得出結論,維生素D受體和鈣敏感受體的聯合缺失會延遲傷口上皮再形成。在傷口愈合過程中發揮間接作用,維生素D可以改善血糖控制。從病理生理機制來看,缺乏維生素D的老年糖尿病患者更容易發生糖尿病足潰瘍。另一方面,已經患有糖尿病足潰瘍的患者由于長期臥床、患肢不能活動、體育鍛煉減少、營養狀況下降等原因,導致維生素D缺乏癥加重的風險增加。然而,維生素D與糖尿病足之間的因果關系尚不清楚。

本研究發現,維生素D缺乏是老年糖尿病患者的常見病。血清維生素D水平低與老年糖尿病患者的糖尿病足患病率較高顯著相關。維生素D水平隨Wagner分級的增加而逐漸降低,對老年糖尿病患者應進行維生素D篩查或補充可預防DFU或改善DFU預后。本研究證明了老年維生素D與DFU的關聯。但本研究為橫斷面調查,未來需要進一步精心設計的前瞻性研究來觀察維生素D和DFU風險之間的因果關系,并探索補充維生素D是否對DFU治療有益處,為防治老年DFU提供科學依據。

4 結論

本研究結果表明,老年DM患者維生素D缺乏或不足較為普遍,DFU患者維生素D缺乏更為嚴重,且隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢。