生長分化因子15和細胞因子對老年冠心病合并衰弱病人的診斷價值

楊雪 甯春 趙娟 郝敬波 楊榮禮

CHD是我國老年人最主要死亡原因之一,其發病率伴隨我國老齡化的進展逐年上升。衰弱是一種與增齡相關的生理功能儲備下降所致的機體功能下降、易損性增加的老年綜合征。研究發現,老年CHD病人中衰弱發病率較高,合并衰弱會增加跌倒、感染、死亡等不良事件的發生率,早期識別及干預衰弱尤為重要[1-2]。目前衰弱的篩查方法多為量表,缺少更加客觀有效的方式,衰弱的發病機制也尚不明確,慢性炎癥可能為其主要介導因素[3-4]。生長分化因子15(growth differentiation factor 15, GDF15)是轉化生長因子超家族一員,可以預測身體衰退,與肌肉質量和許多與年齡相關的疾病呈負相關[5]。本研究通過探討GDF15及細胞因子對老年CHD合并衰弱的診斷價值,以期為臨床早期診斷及干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2022年7～9月徐州醫科大學附屬醫院收治的老年CHD病人共88例,所有研究對象年齡60～94歲,平均(71.14±7.34)歲,其中男47例,女41例。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)符合CHD診斷標準[6];(3)意識清楚,能夠正常交流。排除標準:(1)近1個月內有急性感染、服用抗生素;(2)合并炎癥性疾病;(3)合并自身免疫性疾病;(4)合并惡性腫瘤及嚴重的器官功能不全;(5)接受免疫抑制劑治療、器官移植術后、粒細胞缺乏等存在影響炎癥因子水平的其他疾病。所有資料的收集與處理均經研究對象知情同意,并由醫學倫理委員會審核通過(XYFY-2022KL33601)。

1.2 方法

1.2.1 衰弱評估及分組:入組病人評分采用Frail衰弱量表,共包括5項內容:(1)疲乏;(2)耐力下降;(3)自由活動能力下降;(4)多種疾病共存;(5)體質量下降。答“是”每項所占分值為1分,“否”則為0分,合計分值為5分,0分為無衰弱,1～2分為衰弱前期,3分及以上為衰弱期。根據Frail衰弱量表,將病人分為衰弱組(≥3分)和非衰弱組(<3分)。

1.2.2 一般臨床資料收集:收集2組年齡、性別、BMI、CHD分型、病程、吸煙史、飲酒史、多重用藥史(5種及以上藥物同時服用)、年齡修正查爾森共病指數(age-adjusted Charlson comorbidity index, ACCI)等基線資料。采集病人入院第2天空腹10 h以上的靜脈血,檢測WBC、Hb、PLT及血清白蛋白(albumin, ALB)等一般實驗室數據。

1.2.3 GDF15及T細胞因子水平測定:病人均在入院后第2天空腹狀態下取肘靜脈血2～3 mL,靜置至自然凝固,常溫下離心20 min,分離上清,置于-80 ℃冰箱保存備用。血清GDF15水平采用ELISA法測定,試劑購自上海江萊生物科技有限公司;細胞因子(IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-α、IL-r、IL-α)水平采用多重微球流氏免疫熒光發光法測定,試劑購自青島瑞斯凱爾生物科技有限公司。均按照檢驗說明書操作。

2 結果

2.1 2組病人一般臨床資料比較 此次研究共納入老年CHD病人88例,衰弱組27例,非衰弱組61例,衰弱組年齡、ACCI均高于非衰弱組,差異有統計學意義(P<0.05),其他一般臨床資料2組間差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組GDF15及細胞因子水平測定比較 衰弱組IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-α、IFN-γ、 TNF-α和GDF15水平均明顯高于非衰弱組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組GDF15及細胞因子水平測定比較[M(Q1,Q3),pg/mL]

2.3 GDF15聯合其他細胞因子對老年CHD病人合并衰弱的診斷價值 將上述單因素研究中差異有統計學意義的指標納入多因素分析,篩選出IFN-α、IFN-γ、GDF15為老年CHD病人合并衰弱的獨立影響因素(P<0.05),見表3。將上述三項指標作為預測老年CHD病人合并衰弱的血液學指標進行診斷價值研究,ROC曲線分析結果顯示:單項指標檢測老年CHD病人合并衰弱的靈敏度波動在37.00%～85.20%,特異度波動在54.10%～91.80%,而聯合檢測的敏感度為85.19%,特異度為78.69%,AUC為0.868,優于單項指標檢測診斷價值(Z分別為2.380、3.219、2.070,P均<0.05),見表4及圖1。

圖1 各指標單項及聯合檢測對老年CHD合并衰弱病人診斷價值的ROC曲線

表3 老年CHD病人合并衰弱的影響因素的Logistics回歸分析

表4 各指標單項及聯合檢測對老年CHD合并衰弱病人診斷價值分析

3 討論

近年來,伴隨著人口老齡化的進展,與老齡化相關的疾病及并發癥患病人數也逐年增多,其中衰弱和CHD均是老年人健康的主要威脅之一[3]。目前關于衰弱的評估仍采用量表或問卷形式,主觀性強,易產生誤差,因此,關于衰弱相關血液學標志物的研究具有重要意義。

GDF15是一種轉化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)超家族細胞因子,由兩個多肽鏈經單鏈間二硫鍵連接而成,是一種通過與高親和力受體膠質細胞源性神經營養因子家族α樣受體(glial-derived neurotrophic factor receptor alpha-like, GFRAL)結合而發揮生理作用的同源二聚體[7]。當機體處于癌癥、全身炎癥、代謝性疾病等病理條件時,GDF15會處于過表達的狀態[8-9]。本研究中衰弱組GDF15水平明顯高于非衰弱組,高GDF15水平是老年CHD病人合并衰弱的危險因素,這與Arauna等[10]的研究結果一致。其可能機制為:首先,GDF15能通過信號轉導與轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的磷酸化及參與線粒體功能障礙誘導骨骼肌的氧化應激和分解代謝變化,進一步誘發肌肉功能障礙及肌肉纖維凋亡;其次,GDF15可誘導GFRa-RET受體的磷酸化,導致AKT、ERK和PLC-γ通路的激活,引起食欲、攝食量和體質量下降,間接影響肌肉質量[11-13]。肌肉力量減弱是衰弱的重要特征之一,老年人的肌肉萎縮、活動下降等伴隨增齡逐漸加劇,GDF15水平與老年人肌肉質量與性能下降有關,體現了老年病人衰弱的發生與發展。

低級別炎癥表現為促炎和抗炎細胞因子的失衡,也被認為與衰弱密切相關。已知炎癥和衰弱都隨著年齡的增長而增加,促炎細胞因子可能通過促進蛋白質降解直接影響衰弱,或通過它們對各自代謝途徑的影響而間接影響衰弱的發生[14]。本研究中衰弱組病人IFN-γ水平顯著升高,這與Mohamad等[15]的研究結果一致。Yang等[16]發現IFN-γ可激活間充質細胞(mesenchymal stem cells, MSC)的免疫調節作用,增加活性氧(ROS)及衰老相關的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的產生,加劇細胞衰老,誘導小鼠骨髓MSC的衰老樣特征,參與衰弱的發生發展。IFN-α同樣參與調控免疫系統活化,本研究結果顯示,衰弱與非衰弱組的IFN-α表達水平差異有統計學意義,其可能通過促進機體免疫功能,調節細胞因子的表達,激活炎性反應從而加劇老年人衰弱的發展,尚無其他研究報道IFN-α與衰弱的相關性,具體機制仍需進一步探討。此外,本研究中IL-1β、IL-6、IL-8、Il-10、TNF-α水平與衰弱無明顯相關性,這與部分研究的結果不同,差異可能與研究樣本量及人群的不同有一定關系[17-18]。

ROC曲線分析結果顯示,IFN-α、IFN-γ、GDF15對診斷老年CHD合并衰弱具有一定價值,且聯合診斷效能高于各指標單獨檢測,這提示GDF15和上述細胞因子可能從肌肉狀態和炎癥反應的角度反映老年CHD合并衰弱的病情發展,可以作為老年CHD合并衰弱的生物標志物,為其診斷提供依據,為衰弱相關機制及干預的研究提供方向。

綜上所述,IFN-α、IFN-γ、GDF15聯合診斷可均衡敏感度與特異度,提高診斷效能,有助于客觀、早期識別老年CHD合并衰弱,積極施行干預措施,逆轉病人衰弱狀態,改善病人預后。