不同劑量S-氯胺酮對老年髖關節置換病人術后認知功能及血清NSE、S-100β蛋白水平的影響

王勇 胡玉萍

當前全世界每年進行約100萬例髖關節置換術,這個數字預計會在接下來的20年內增加一倍,且髖關節手術病人多為老年群體[1]。術后認知功能障礙(POCD)是老年病人常見的并發癥[2],其與術后并發癥增加、死亡率增加、喪失獨立性和醫療費用增加等相關,行骨科手術的老年病人發生POCD的風險更高[3],如何改善老年病人術后認知功能成為了臨床關注的重點。S-氯胺酮是氯胺酮的右旋異構體,具有良好的鎮痛效果,有研究發現S-氯胺酮能夠減輕手術誘導的大鼠POCD[4]。但對于不同劑量的S-氯胺酮對病人術后認知功能的影響,現階段研究較少。因此,本次研究旨在探討不同劑量S-氯胺酮對老年病人術后認知功能及POCD標記物血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白水平的影響,為臨床提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年6月于本院擇期行單側髖關節置換術病人60例。納入標準:(1)年齡≥65歲;(2)ASA分級Ⅰ～Ⅱ級;(3)臨床資料完整。排除標準:(1)合并中樞神經系統或精神疾病者;(2)術前MMSE評分<24分者;(3)有椎管內麻醉禁忌證;(4)不能交流,無法進行評分病人;(5)血壓控制不佳的高血壓病人;(6)術前使用精神類藥物;(7)有局麻藥過敏史;(8)BMI≥28。剔除標準:(1)術中更改麻醉方式或手術方式;(2)術后無法接受認知功能測試。采用隨機數表法,將病人分為3組,對照組和不同劑量S-氯胺酮組(S1組、S2組),每組20例。S1組:男11例,女9例;年齡66～82歲,平均(70.53±8.11)歲;手術時間92～161 min,平均(131.55±20.05)min。S2組:男13例,女7例;年齡67～80歲,平均(70.81±8.25)歲;手術時間90～158 min,平均(130.18±19.57)min。對照組:男10例,女10例;年齡67～81歲,平均(71.15±8.31)歲;手術時間88～160 min,平均(132.11±21.31)min。3組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準(20200819-k009),病人及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 由一位對分組未知的住院醫生術前1 d訪視病人,并行MMSE評分[5]。手術當天,病人常規禁飲禁食,行橈動脈穿刺置管,由一位對分組未知的高年資主治醫師在超聲引導下行腹股溝韌帶上髂筋膜阻滯[0.25%羅哌卡因(AstraZeneca AB,生產批號:H20140764)30 mL]。待神經阻滯完成20 min后入手術室開通靜脈,接心電監護,擺好體位后行L3～L4或L2～L3間隙蛛網膜下腔阻滯[0.5%布比卡因(安徽長江藥業有限公司,生產批號:H34020931)2.0～2.5 mL],調整麻醉平面在T8～T10。術中S1組予以S-氯胺酮(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,生產批號:H20193336) 0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.12 mg/(kg·h)持續靜脈泵注;S2組予以S-氯胺酮0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.25 mg/(kg·h)持續靜脈泵注;對照組予以單次靜脈注射0.1 mL/kg 0.9%生理鹽水,隨后持續輸注0.25 mL/(kg·h) 0.9%生理鹽水,3組均持續泵注至縫皮開始,術畢送入恢復室觀察30 min后送回病房。術后鎮痛采用靜脈自控鎮痛:舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司,生產批號:91A11091)150μg+右美托咪定(揚子江藥業,生產批號:21032831)200μg+鹽酸帕洛諾司瓊(杭州九源基因工程有限公司,生產批號:20200709)0.15 mg+生理鹽水150 mL。其中舒芬太尼的設定持續劑量均為 0.02μg/(kg·h),自控按壓量為1.5 mL,鎖定時間為5 min。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平:分別于術前1 d(T1)和術后24 h(T2)、48 h(T3)、72 h(T4)采集病人靜脈血5 mL,采用放射免疫法測定病人的IL-6、TNF-α水平。采用單克隆放射免疫分析法測定神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平,采用單克隆雙位點免疫發光法測定S-100β蛋白水平。

1.3.2 認知功能狀況:在T1、T2、T3、T4,由對分組未知的同一住院醫生采用MMSE評估病人的認知功能狀況,總分為30分,分值越低說明認知功能受損越嚴重。

1.3.3 術后疼痛狀況和阿片類鎮痛藥使用劑量:在T2、T3、T4,采用VAS評估病人的術后疼痛,總分為10分,分數越高說明疼痛越劇烈;同時,記錄病人術后3 d內的阿片類鎮痛藥使用劑量。

2 結果

2.1 3組血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比較 T1時,3組的血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);T2、T3、T4時,S1組、S2組的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于對照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。見表1。

表1 不同時間點3組血清炎性因子、NSE、S-100β水平比較

2.2 3組MMSE評分比較 T1時3組的MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05);T2、T3、T4時,S1組、S2組的MMSE評分均高于對照組,且S1組高于S2組(P<0.05)。見表2。

表2 不同時間點3組MMSE評分比較分,n=20)

2.3 3組VAS評分和阿片類鎮痛藥使用劑量比較 S1組、S2組T2、T3、T4時的VAS評分、阿片類鎮痛藥使用劑量均低于對照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。見表3。

表3 3組不同時點間VAS評分和阿片類鎮痛藥使用劑量比較

3 討論

POCD是擇期髖關節置換術常見的術后并發癥,Kitsis等[5]的研究發現其中位發生率為14.8%,高齡是危險因素之一。因此,老年病人改善術后認知功能有重要意義。

N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體廣泛存在于中樞神經系統,對維持學習和記憶至關重要,S-氯胺酮是臨床常用的麻醉藥物[6],為NMDA受體阻斷劑。靜脈注射S-氯胺酮能有效地輔助鎮痛,減輕術后阿片類藥物的需求[7]。目前S-氯胺酮多被關注于治療抑郁癥方面[8],關于POCD的研究較少。Liu等[9]的研究發現,S-氯胺酮可降低乳腺癌術后譫妄發生,Kose等[10]的研究發現,相較于甲潑尼龍,S-氯胺酮更具有神經保護作用。S-氯胺酮可通過選擇性阻斷NMDA 受體,阻斷真核細胞的延伸因子-2激酶,通過誘導其去磷酸化,上調原肌球蛋白受體激酶B的表達,促進神經營養性因子的釋放及突觸形成,改善神經功能;也可通過抑制中樞炎癥、減少Aβ介導的麻醉藥物的神經毒性,從而降低老年病人POCD發生率[11]。也有研究發現,S-氯胺酮的常規劑量可引起突觸可塑性降低,促使部分神經細胞凋亡,對病人的認知功能有短暫抑制作用[12]。因此,如何選擇S-氯胺酮的使用劑量是臨床研究的熱點。

在本研究中,T2、T3、T4時,S1組和S2組的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于對照組,且S1組低于S2組(P<0.05);S1組、S2組的MMSE評分均高于對照組,且S1組高于S2組(P<0.05)。該結果提示,小劑量S-氯胺酮能有效調節炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,減少POCD發生風險。NSE是二聚體蛋白,為生物體內糖酵解途徑的關鍵酶,廣泛存在于神經阻滯和神經內分泌阻滯中[13]。S-100β蛋白是存在于中樞神經系統、周圍神經系統的神經膠質中的酸性結合蛋白,主要參與蛋白磷酸化、酶活性、維持鈣離子濃度穩定,對病人的認知功能具有重要意義[14]。當病人出現神經系統損傷時,NSE、S-100β蛋白具有較好敏感性。彭小樂等[15]認為,發生POCD的病人NSE、S-100β蛋白水平明顯高于未發生POCD的病人。同時,損傷的發生會引起炎癥反應,導致炎性因子水平升高。

S-氯胺酮作為一種麻醉藥物,相較于較大劑量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.25 mg/(kg·h)持續靜脈泵注],小劑量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.12 mg/(kg·h)持續靜脈泵注]能減弱對NMDA受體阻滯作用,避免劑量過大增加神經細胞凋亡,使病人的神經系統損傷減輕,進而降低IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平[16-18]。S1組病人術后各時間段的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平較低則說明病人的認知功能受損較輕,故病人的MMSE評分較高。此外,在本次研究中還發現,T2、T3、T4時,S1組、S2組的VAS評分、阿片類鎮痛藥使用劑量均低于對照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。該結果提示,小劑量S-氯胺酮能有效減輕病人術后疼痛,減少阿片類鎮痛藥使用劑量。在另一項研究中發現,麻醉維持期間靜脈泵注0.125、0.25 mg/(kg·h)艾司氯胺酮有助于減少術中阿片類藥物劑量,這與本研究結果基本一致[19]。究其原因,S-氯胺酮麻醉鎮痛催眠強度是消旋體氯胺酮的2倍,達到相同麻醉效果使用劑量僅是后者的一半,且S-氯胺酮的體內清除率較高,作用時間較短,使用小劑量的S-氯胺酮也能獲得良好的鎮痛效果,使病人術后疼痛減輕[20-22]。有研究發現,術后疼痛通過上調海馬NMDA受體參與麻醉手術后記憶障礙的形成,該研究提示術后疼痛管理可能對預防老年病人POCD具有重要意義[23]。

本文局限性:(1)本研究為單中心研究,樣本量有限,可能存在一定的偏倚;(2)可配合評分的研究對象多為有一定文化水平的人群,在人群選擇上存在一定偏倚;(3)本試驗未做長期隨訪,后續還需大樣本多中心研究,并采用多種評分方法開展進一步驗證。

綜上所述,術中持續靜脈泵注小劑量S-氯胺酮能有效調節髖關節置換術術后炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,減輕病人術后疼痛,減少阿片類鎮痛藥使用劑量,改善術后認知功能。