非HIV患者新型冠狀病毒感染恢復期繼發耶氏肺孢子菌肺炎1例

李飛 郭麗娟 吳京波 時新杰

青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，威海 264400

新型冠狀病毒感染可以引發宿主一系列固有免疫和適應性免疫反應，感染者可表現為無癥狀攜帶者，亦可出現全身多器官功能衰竭。研究發現，在因新型冠狀病毒感染而死亡的患者中，循環淋巴細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞和B淋巴細胞數減少［1］，提示新冠病毒感染重癥患者常處于免疫受損或免疫耗竭狀態。老年人和患有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病或癌癥等基礎疾病的人更易進展為重癥病例，病死率顯著升高。耶氏肺孢子菌（PJ）為一種不典型真菌，廣泛寄生于人等哺乳動物的肺泡內，多為隱性感染，對于免疫缺陷或免疫功能低下者，可引起機會性感染，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者多見。PJ 肺炎（PJP）臨床表現及影像學改變與病毒感染存在較大相似性，且常規抗感染藥物治療無效，未及時診斷和治療的患者病死率高達70%～100%。新型冠狀病毒感染合并PJP 常導致病情迅速惡化，病死率高，且臨床診斷及鑒別存在一定困難，應予以重視。本文分享1 例青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科收治的非HIV 患者新型冠狀病毒感染恢復期繼發PJP，復習相關文獻，以期為臨床工作提供幫助。

病例資料

患者為老年女性，既往冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病史。因咳嗽、間斷發熱7 d 于2023 年1 月7 日入住青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科。查體：體溫為37.1 ℃，脈率為78 次/min，呼吸頻率為19 次/min，血壓為142/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口唇無發紺，雙肺叩診清音，呼吸音清晰，未聞及明顯干濕性啰音。胸部CT提示雙肺散在多發片狀高密度影，邊緣模糊（圖1 上）。完善相關檢查，D-二聚體0.52 mg/L，肌鈣蛋白0.017 μg/L，腦鈉肽436.7 ng/L，降鈣素原0.192 ng/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶29 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶36 U/L，白蛋白35 g/L，總膽紅素13 μ mol/L；腎功能：肌酐84 μ mol/L，尿素5.2 mmol/L；心肌酶：CK 同工酶15 U/L；尿液分析：尿蛋白-；免疫球蛋白（Ig）E 27 IU/ml；肺炎衣原體IgM 0.1；血清鐵蛋白620 μg/L；癌胚抗原2.71 μg/L；血沉43 mm/h；肺炎支原體抗體陰性。患者新型冠狀病毒抗原檢測陽性，結合影像表現，考慮為新型冠狀病毒感染（中型）。給予頭孢曲松鈉（2 g，qd）抗感染，低分子量肝素鈉注射液（5 000 IU，qd）抗凝，地塞米松（5 mg，qd）抗炎，并給予中藥治療，囑其俯臥位。治療1周后復查胸部CT提示雙肺散在多發片狀高密度影較前稍減少，于2023 年1 月14 日通知出院。院外繼續口服地塞米松片（3 mg，qd）治療，每周減1 片，2023 年1 月29 日門診復診查胸部CT 提示雙肺散在多發片狀高密度影進一步減少，密度減低（圖1 下）。患者無明顯咳嗽癥狀，體溫正常，囑繼續規律激素減量治療。2023 年2 月15 日患者出現活動后胸悶憋氣，休息后可減輕，自行應用“平喘”藥物，癥狀緩解不理想，活動耐力進行性下降，2023 年2 月25日再次于門診就診，胸部CT結果顯示雙肺散在多發片狀高密度影較前減少，雙肺磨玻璃影范圍較前增大（圖2 上）；血氣分析：氧分壓65.90 mmHg，二氧化碳分壓36.40 mmHg，血氧飽和度0.915。門診以雙肺炎收入呼吸與危重癥醫學科治療。入院后查體：體溫為38 ℃，脈率為100 次/min，呼吸頻率為22 次/min，血壓為118/60 mmHg，口唇無發紺，雙肺叩診清音，呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音。完善相關檢查，涎液化糖鏈抗-6 389 U/ml，D-二聚體0.49 mg/L，血清鐵蛋白322 μg/L；機體免疫評價：淋巴細胞絕對數目693.00/μl，輔助/誘導T 淋巴細胞絕對數目150.00/μl，抑制/細胞毒T 淋巴細胞絕對數目173.00/μl，B 淋巴細胞絕對數目111.00/μl，肝功能、肌鈣蛋白、降鈣素原、腦鈉肽、大便常規、腎功能未見明顯異常。給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q8h）抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）抗炎，低分子量肝素鈉注射液（5 000 IU，qd）抗凝治療，患者胸悶、憋氣癥狀較前略緩解。于2023 年3 月1 日行支氣管鏡檢查，鏡下見左右肺各葉段支氣管腔內有大量白色黏痰，給予吸出，顯示管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，于左肺下葉基底段灌洗及刷檢。留取肺泡灌洗液（BALF）行二代測序技術（NGS）檢測，結果示PJ，序列數13455，病原估測濃度＞1.0E+6（copies/ml），人類皰疹病毒1 型（HSV1）序列數264，病原估測濃度2.0E+4（copies/ml），加用復方新諾明（3 片，q6h）抗感染治療。2023 年3 月6 日復查胸部CT 提示雙肺散在多發片狀高密度影較前減少，雙肺磨玻璃影范圍較前減小，病情好轉，通知出院，囑院外繼續口服復方新諾明（3片，q6h）。2023年3月25日隨訪胸部CT提示雙肺病變基本吸收（圖2下）。

圖2 患者，老年女性，胸部CT 肺窗。上：2023 年2 月25 日，對比2023 年1 月29 日胸部CT，可見雙肺散在多發片狀高密度影較前減少，雙肺磨玻璃影范圍較前增大，經肺泡灌洗液二代測序技術證實為耶氏肺孢子菌感染；下：2023年3月25日，雙肺散在多發片狀高密度影較前減少，雙肺磨玻璃影范圍較前減小

討 論

淋巴細胞減少是嚴重新型冠狀病毒感染患者的常見臨床特征，常在感染后第4～6 天出現，且與臨床嚴重程度和預后相關［1］。糖皮質激素具有強大的抗炎作用及免疫調節作用，可使重型及以上新型冠狀病毒感染患者臨床獲益，但糖皮質激素同時可導致多種免疫失調，例如可逆性淋巴細胞減少和單核細胞減少、CD4+T淋巴細胞耗竭、淋巴細胞增殖和遷移減少、輔助性細胞失調和中性粒細胞吞噬功能受損［2］。研究發現，老年人和心血管疾病患者存在基礎的固有免疫及獲得性免疫下降，新型冠狀病毒感染通常導致該免疫失衡進一步加劇，出現淋巴細胞耗竭和細胞因子風暴，引起無法控制的炎性反應［3］。本例患者存在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及高血壓病，基礎免疫失衡，檢查結果顯示各淋巴細胞亞群均顯著降低，與既往研究結果一致，初診新型冠狀病毒感染診斷明確，經抗炎等治療后肺部病灶逐漸吸收，恢復期出現病情惡化，存在原有疾病再次加重或合并其他感染的鑒別問題。結合患者臨床特點，應考慮到因免疫抑制導致機會性致病菌感染可能。及時取得病原學證據，調整治療方案，可使患者獲益。

過去認為PJP 常繼發于HIV 感染患者。近些年研究發現，非HIV 感染患者中PJP 發病率逐漸上升，其中惡性腫瘤、實體器官或造血干細胞移植、自身免疫性疾病、炎癥性疾病及治療使用免疫抑制劑、化療藥物、生物制劑人群為高風險人群［4-5］。非HIV 感染的PJP 患者起病更急，更多為伴有發熱和干咳的爆發型呼吸衰竭，平靜狀態下亦可存在低氧血癥，且病死率高于HIV 感染者［6］。早期診斷及治療可顯著降低非HIV 感染PJP 患者的病死率［7］。本例為非HIV感染患者，但存在高齡、心血管系統基礎疾病及應用糖皮質激素等高危因素，為PJ 感染高風險人群。新型冠狀病毒感染恢復期隨訪過程中再次出現胸悶憋氣加重伴發熱，活動耐力下降，行支氣管鏡檢查，留取BALF 行NGS 確診為PJP，聯合復方新諾明治療后氧合及臨床癥狀改善。這提示實際臨床工作中，對于有免疫抑制風險的非HIV 患者，也應考慮到PJ 感染可能。這部分患者免疫狀態常常較差，早期針對病原學治療，可避免病情進展為重癥或導致死亡。

PJP 與新型冠狀病毒感染在影像學均可表現為間質性肺炎，且臨床表現以胸悶、干咳及發熱為主，鑒別診斷困難。PJP 早期約有1/3 患者影像學表現正常，較為典型的影像學表現為雙肺多葉彌漫分布且上葉為主的網格狀、鋪路石樣、磨玻璃樣改變或為實變［8］，常存在胸膜下相對豁免區，可伴有縱隔淋巴結增大，部分患者有肺氣囊形成。新型冠狀病毒感染影像學常表現兩肺散在多發滲出影，磨玻璃樣改變，肺外帶及下肺多見，后期可以出現實變。故對于影像學表現合并有鋪路石樣改變、上肺顯著磨玻璃樣改變、胸膜下相對豁免區的患者，結合病史，應考慮到合并或繼發PJP 感染可能。本例患者初始為新型冠狀病毒感染，胸部CT 可見雙肺外帶散在磨玻璃樣改變，符合病毒感染表現，新型冠狀病毒感染診斷明確，給予抗炎、抗滲出治療，肺部病灶逐漸吸收。隨訪過程中出現雙肺彌漫性病變，影像學可見鋪路石征，結合患者臨床特點及免疫狀態，應考慮到繼發PJP、巨細胞病毒感染等機會性感染可能，積極完善病原學檢查確診為PJP。但是，本例影像學表現為雙肺均勻分布磨玻璃樣滲出表現，而非雙上肺滲出為主且存在胸膜下相對豁免區的典型PJP表現，為臨床鑒別增加了一定困難。

NGS 是對待測標本中核酸堿基進行擴增和測序的高通量基因測序方法，與傳統實驗室檢測方法相比，具有檢測全面、準確率高、靈敏度高和時間短的特點，且該檢測方法不基于先驗假設，微生物譜廣泛覆蓋，在少見、罕見感染和新發性感染檢測中具有優勢。國內一項研究對5 例非HIV 感染患者進行支氣管肺泡灌洗，并對灌洗液進行常規實驗室微生物檢驗及NGS，結果顯示常規實驗室微生物監測2 例陽性，其中1 例六亞甲基四胺銀染色發現肺孢子菌包囊，5 例BALF 二代測序均回報肺孢子菌種屬基因［9］，體現了NGS 檢測的較高靈敏度。但該技術因對待測標本無差別擴增及檢驗，鑒定出的病原體較多，存在特異度不足的問題，臨床工作中確定病原體與臨床癥狀的相關性存在挑戰。對于結果解讀，應結合臨床信息進行綜合性、個體化判讀，不應單純依靠結果做出感染診斷。本例患者BALF NGS 結果顯示PJ序列數顯著升高，患者免疫狀態低下，結合影像學表現及較為典型的臨床表現，應考慮為致病菌，早期用藥干預，取得較好臨床獲益。

復方新諾明為磺胺類抗菌藥，是治療PJP 的首選藥物。該藥作用于二氫葉酸合成酶及二氫葉酸還原酶，雙重阻斷細菌葉酸代謝，抑制病原體蛋白質的合成。其不良反應發生相對多見，有皮疹、發熱、胃腸道并發癥、血細胞減少、溶血性貧血、高鉀血癥、肝腎損害、無菌性腦膜炎等［10］。二線藥物主要有噴他脒、阿托伐醌、伯氨喹聯合克林霉素、氨苯酚等，不良反應較為廣泛且發生率高，僅在一線用藥禁忌或治療失敗時考慮應用［11］。棘白菌素類藥物作用迅速，聯合應用可抑制PJ整個生命周期，具有協同抗菌作用，且該藥不經腎臟清除，在合并腎功能不全的患者中具有一定優勢［12］。糖皮質激素在PJP 患者中的應用目前尚無統一意見。Catherinot 等［13］研究發現，對于動脈血氧分壓小于70 mmHg的中重度PJP 患者，在規范抗感染的基礎上加用糖皮質激素治療可降低病死率。有研究顯示，在非HIV 感染的PJP患者中，應用類固醇皮質激素治療對病死率、住院時間及氣管插管率無顯著影響，且高劑量糖皮質激素增加死亡風險［14］。臨床工作中應結合患者全身狀態及病程特點，評估患者獲益，個體化應用糖皮質激素聯合治療。β-葡聚糖為PJ 細胞壁中含量最豐富的多糖，具有獨特的免疫生物學特性，在宿主與病原體之間的相互作用及介導感染免疫和免疫逃逸機制中發揮作用，該理論或可為PJ 治療新策略提供幫助［15］。本例患者應用復方新諾明治療（3片，q6h），耐受情況尚可，未出現明顯不良反應，在此基礎上應用糖皮質激素，對于新型冠狀病毒感染導致炎性反應及PJP 引起肺部滲出性病變均有治療作用。用藥后臨床癥狀改善，胸部影像學好轉，提示治療有效。

綜上所述，老年及合并基礎疾病患者存在免疫失衡，新型冠狀病毒感染及糖皮質激素應用可進一步加重原有免疫失衡，導致固有免疫及適應性免疫進一步降低，具有合并或繼發PJ等機會致病菌感染的風險，在感染各時期均可出現。臨床工作中遇到非HIV 感染患者，如存在免疫抑制風險，同樣應考慮到PJ 感染可能，影像學具有診斷提示作用，BALF NGS等病原學檢測可進一步確診。

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