實驗室檢查在肺栓塞早期篩查診斷中的應用研究進展

姚耀嬋

南寧市第一人民醫院醫學檢驗科，廣西南寧 530022

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指以各種栓子阻塞肺動脈系統為其發病原因、以肺循環和呼吸功能障礙為主要表現的一組疾病或臨床病理生理綜合征的總稱[1]，是心肺血管系統的常見疾病，發病率居冠心病和高血壓之后，具有起病急促、病情危重、病死率高等特點，早期識別和診斷、盡早臨床干預非常重要。但由于PE 的臨床癥狀和體征常缺乏特異性，易與其他心肺疾病相混淆，誤診、漏診率高[2]。目前，臨床上針對PE 的診斷主要依賴于肺動脈CT 血管成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）、肺通氣/血流灌注、單電子發射電子計算機體層攝影及數字減影血管造影等影像學檢查，這些檢查雖準確率高，且有確診價值，但無法進行床旁操作、有輻射、費用昂貴、部分屬有創檢查，且不適用于腎功能不全、對造影劑過敏、危急重癥、長期臥床不易搬動等患者[3]，臨床應用受到很大限制。隨著醫學研究的不斷發展，實驗室檢查作為一項無創、快捷、操作簡便的檢查方法也逐漸被廣泛應用于PE 的早期篩查和診斷中，并展現出其特有的篩查、診斷價值和應用前景，備受臨床青睞，本文對這一研究進展做一綜述。

1 血栓標志物

PE 最常見的是血栓栓塞，特別是深靜脈血栓脫落后阻塞肺動脈。血栓是指血管內血液的有形成分如血小板在循環血中形成的異常凝血塊，血栓的形成打破了原有凝血功能的動態平衡狀態，大多數凝血因子被酶解激活，從沒有活性的前體轉變成有活性的形式，直到形成凝血酶。而凝血酶是人體發生凝血過程中最為關鍵也是最重要的步驟，在所有的凝血過程中，無論是何種途徑的凝血，最終都會使凝血酶原激活變成有活性的凝血酶，有活性的凝血酶再激活纖維蛋白原使其變成有活性的纖維蛋白，纖維蛋白被激活以后，通過纖溶酶降解就能夠產生纖維蛋白多聚體。其中，D-二聚體（D-dimer，DD）就是纖維蛋白降解后最小的產物，也是其特有的代謝性產物，DD 水平的升高說明人體內血液存在高凝狀態和纖維蛋白繼發溶解亢進，是人體內血栓形成狀態的一個敏感性指標，可作為人體內血栓形成的特異性標志物[4]，DD 數值的升高提示與血栓栓塞性疾病有關[5]，因此可用于PE 的早期篩查診斷[6]。據報道，血漿DD 的水平在500 g/L 以上時，對PE 的診斷有重要價值，其敏感性可超過90%，若血漿DD 的水平在500 g/L 以下，則基本可以排除PE[7]。張娟等[8]在對168 例疑似PE 患者研究時發現血漿DD 的水平≥500 g/L 時PE 的發生率為91.21%，血漿DD 水平＜500 g/L 時PE 發生率為10.39%，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。但DD 的升高并非一定是血栓性疾病，如動脈夾層、嚴重感染、惡性腫瘤、先兆子癇、房顫、心力衰竭以及嚴重肝腎功能不全等非血栓性疾病DD 亦升高；生理狀況下如妊娠期、老年人、新生兒及手術后也會出現DD 升高。雖然DD 對診斷PE 有較高的敏感性，但其特異性較低，約40%[9]。文獻研究[10-11]亦發現，DD 診斷PE 的敏感度、特異度分別為97%、16%，其敏感度雖高，但特異度非常低。因此，DD 的陽性預測值仍較差，目前不能作為PE 的確診手段。

血小板的主要功能是止血和凝血，并參與到血栓的形成體系中，釋放的物質如5-羥色胺、血栓素A2、血小板第Ⅳ因子等有促進血管收縮和血液凝固的作用。平均血小板體積是指單個血小板的平均體積，反映血小板的再生及其活性，是判斷血小板是否有活性的依據，當血小板體積增大時，其新陳代謝及聚集功能會明顯增高，血小板的活性因此隨著增高，血栓形成的概率就會明顯升高。因此，近年已有研究者認為平均血小板體積可以作為PE 的早期預測因子[12]。李圳等[13]在對207 例急性PE患者根據年齡分為老年組和非老年組進行研究時，發現老年組的平均血小板體積明顯高于非老年組，因此認為用平均血小板體積作為預測因子預測急性PE 具有良好的研究前景。張志忠等[14]在對一項急診深靜脈血栓形成的患者進行病例對照研究時發現，深靜脈血栓形成合并PE 組及無PE 組的平均血小板體積均明顯高于對照組，而且深靜脈血栓形成合并PE 組的平均血小板體積亦明顯高于無PE 組，認為平均血小板體積是深靜脈血栓形成合并PE 的獨立危險因素，其預測PE 發生的敏感度為85%、特異度為81%、陽性預測值為76%、陰性預測值為60%。而Farah 等[15]在對327 例急性靜脈血栓栓塞癥的患者進行對照分析發現，急性靜脈血栓栓塞癥組的平均血小板體積明顯高于對照組，當平均血小板體積取臨界值為8.6 時，預測急性靜脈血栓栓塞癥的靈敏度、特異度分別為52%、67%。由此表明平均血小板體積是PE 重要的預測因子。

2 血氣分析

PE 發生后，當栓子阻塞肺動脈及其分支達到一定程度時，通過機械阻塞作用，加上神經體液和低氧所引起的肺動脈收縮等各種因素的影響，肺循環阻力會增加，肺血管完全或部分中斷，肺動脈壓升高，肺血流減少，肺泡無效腔量增大，通氣/血流比例失調；血栓本身釋放的磷酸二氫銨、血栓素A2、5-羥色胺、血小板第Ⅳ因子等物質也可促使氣道收縮，神經體液因素也引起支氣管發生反射性痙攣，從而使氣道阻力增加，進而減少肺的通氣量；再加上PE 后可減少肺泡表面的活性物質，肺泡萎縮塌陷，呼吸面積減少；肺順應性下降，肺體積縮小并可出現肺不張；PE 后還可引起毛細血管通透性增高，進而出現肺間質和肺泡內液體增多或出血等。上述各種因素的共同作用導致肺呼吸功能不全，患者可出現不同程度的肺泡－動脈血氧分壓差增大、低碳酸血癥、低氧血癥等，其中低氧血癥是PE 患者血氣分析中最常見的不良表現。氧分壓是判斷缺氧程度和呼吸功能的敏感指標，它是指以物理狀態溶解在血漿內的氧分子所產生的張力。PE 時由于肺通氣/血流比例減少，使得氧分壓相應降低。因此，血氣分析可用于輔助診斷PE。馮蒙等[16]對80 例PE 患者與80 例健康體檢者對照研究發現，PE 組的氧分壓明顯低于對照組，氧分壓可用于PE 診斷。亦有研究報道[17]，年齡校正的D-二聚體和Wells評分兩者聯合診斷急性PE 的敏感度、特異度分別為87.80%和67.19%。梁波[18]回顧性分析237 例PE 患者，氧分壓、二氧化碳分壓和肺泡-動脈氧分壓差等血氣分析指標在診斷PE 的敏感度分別為89.45%、55.27%和91.14%。但由于低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動脈血氧分壓差增大等亦可見于其他有基礎通氣及彌散功能障礙者，因此血氣分析單獨作為診斷PE 指標特異度仍非常低。

3 心肌損傷標志物

PE 時，由于栓子阻塞肺動脈及其分支，肺循環阻力增加，肺動脈壓升高，右心室后負荷加重，右心室壁張力增高，嚴重可引起急性肺源性心臟病，右心室擴大，右心功能不全，由此可引起一系列血流動力學改變，心肌細胞受損，心肌損傷標志物升高。由于心肌損傷標志物對心肌損傷表現非常敏感，因此可用于PE 的早期篩查和診斷。文獻報道[19]，當心肌受到損傷時，大量在心肌細胞胞質內的心臟脂肪酸結合蛋白會釋放到血液中，其在血液中的濃度會迅速升高，半小時后即可檢測出低微濃度含量，6 h后濃度可達峰值。因此，心臟脂肪酸結合蛋白可以作為早期生物標志物提示心肌受到損害。黃遠東等[20]通過研究對比PE 患者組和非PE 對照組發現，PE 患者組的血清心臟脂肪酸結合蛋白濃度明顯高于對照組，其診斷PE 的濃度臨界值取7.06 mg/L 時，特異度和靈敏度分別為84.37%、70.04%，對PE 的早期篩查和診斷有重要價值。亦有學者研究發現，在確診PE 上，血漿心臟脂肪酸結合蛋白較心肌鈣蛋白I 的陽性率要高[21]。因此，心臟脂肪酸結合蛋白可以看作是一種具有良好研究前景的新型生物標志物用于早期篩查和診斷PE。

缺血修飾白蛋白是一種由于機體發生缺血時血清白蛋白不能與過渡金屬結合的白蛋白[22]。它不僅反映患者肺部缺血、缺氧程度，也反映心肌缺血、缺氧程度，因此可作為PE 的早期診斷標志物。王銘建[23]研究表明缺血修飾白蛋白對PE 的診斷具有較高的敏感度和特異度，可作為檢測PE 的有價值的一項重要指標。崔波等[24]亦研究發現，PE 組患者較健康對照組的血清缺血修飾白蛋白水平高，差異有統計學意義，當以血清中缺血修飾白蛋白≥63.30 U/ml作為陽性評價標準時，診斷PE 的靈敏度為66.92%，特異度為77.08%。由此可見，血清中缺血修飾白蛋白可反映PE 發生、發展時的應激氧化水平，可作為標志物用于PE 的早期篩查和診斷。

4 炎性標志物

近年來，很多研究發現PE 的發生、發展與炎癥有密切關聯，炎性因子貫穿PE 的整個發生、發展過程，作為診斷PE 的生物標志物，炎癥標志物越來越受到重視。黃遠東等[20]研究發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值診斷PE 的臨界值取7.81 時，特異度和敏感度分別為100.00%、72.34%，因此認為中性粒細胞/淋巴細胞比值對PE 具有早期診斷價值。近期亦有研究發現，紅細胞體積分布寬度亦可作為診斷PE 提供指導[25]。潘慧明等[26]以慢性阻塞性肺疾病繼發PE 為觀察組與單純慢性阻塞性肺疾病為對照組進行研究時發現，觀察組的紅細胞體積分布寬度明顯高于對照組，其預測慢性阻塞性肺疾病繼發PE的特異度為78.72%、敏感度為67.14%，因此認為紅細胞體積分布寬度可作為預測PE 發生的重要指標。

綜上所述，實驗室檢查的各項相關標志物對早期篩查和診斷PE 均有一定的價值和應用前景,但這些標志物在應用上存在一定的局限性，仍需要進一步進行研究驗證。