無癥狀前循環腦動脈嚴重狹窄及側支循環建立對認知功能影響的研究進展

張 楠 綜述,李小鳳 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院神經內科,重慶 400010)

腦動脈是指前循環頸內動脈系統和后循環椎-基底動脈系統兩大系統。腦動脈狹窄是指腦動脈內徑變小,甚至閉塞,常見原因是動脈粥樣硬化斑塊形成,長期狹窄可引起慢性腦灌注不足和慢性缺血缺氧,損傷神經元的能量代謝,進而影響腦白質,增加缺血性卒中和認知障礙的風險,即使在無癥狀患者中也是如此[1]。 隨著腦血管成像技術的發展,腦動脈狹窄的檢查率和發生率穩步上升。由于前循環系統的供血范圍較大,受損后影響范圍廣,其狹窄的發生率及檢出率均高于后循環系統。目前大多數研究集中在頸內動脈狹窄相關的認知障礙上。無癥狀頸內動脈重度狹窄在普通人群中的患病率高達 3.1%,癡呆風險增加2.5倍[2],約50%發生認知障礙。腦動脈狹窄患者認知障礙與腦血流受損相關,對其進行干預可能改善認知障礙。近期有研究進一步證實了腦側支循環的建立可能有助于維持足夠的腦灌注[3],從而改善及影響認知功能的發生及發展過程。本文就無癥狀前循環腦動脈嚴重狹窄對認知功能的影響及其機制、狹窄后側支循環建立情況、側支循環建立與認知的相關性,以及目前相關的防治手段等方面的進展進行綜述。

1 無癥狀前循環腦動脈狹窄對認知功能的影響

1.1作用 無癥狀頸內動脈狹窄的“無癥狀”指既往無缺血性卒中、短暫性腦缺血發作或其他神經體征或癥狀。最近很多研究顯示,無癥狀頸內動脈狹窄并非真正“無癥狀”,而是非卒中患者認知功能減退的原因之一,不僅損害一般認知功能,而且降低特定領域的認知功能,如記憶、視知覺、注意力和執行功能等認知域[4]。對于“有癥狀”的患者,認知受損范圍可能更大。有研究表明,神經功能缺損和認知下降的程度與頸內動脈狹窄程度呈正相關[5]。但也有研究認為,輕中度的無癥狀頸內動脈狹窄患者無明顯認知減退,重度狹窄或閉塞患者才存在認知功能損害,且頸內動脈顱外段重度狹窄或閉塞患者認知功能損害較顱內重度狹窄或閉塞者更為嚴重[6]。大約49.4%的無癥狀頸內動脈狹窄患者至少有2個認知領域受累,中重度頸內動脈狹窄/閉塞的患者,視覺空間、執行和短記憶功能等認知領域受累最為明顯[7]。大腦中動脈狹窄也可影響認知,研究發現無癥狀中重度大腦中動脈狹窄患者腦灌注下降、認知功能受損[8]。

對于篩選認知下降的敏感工具,包括一些結構成像技術、神經心理量表及腦血流動力學的特異性指標等。經顱多普勒超聲(TCD)不僅可用來評估腦血管反應性(CVR),還可以預測無癥狀患者的認知風險[9]。蒙特利爾認知評估是評估無癥狀頸內動脈狹窄/閉塞患者輕度認知改變的敏感工具[7]。單側頸內動脈狹窄患者雙側大腦中動脈剩余函數的最大值時間參數(Tmax)延長可導致認知功能的偏側損害,因此,Tmax可作為判斷單側頸內動脈狹窄患者慢性低灌注及認知受損的指標[10]。

1.2機制 腦灌注不足可能是引起認知下降的重要原因,局部腦血流量、腦血容量下降、側支循環代償不良與執行功能障礙相關[11]。有研究在頸內動脈狹窄導致的同側特異性認知功能下降患者中發現了CVR的改變和腦低灌注[12]。對于腦動脈狹窄影響認知血流閾值的探索,有研究提示認知損害在閉塞側腦血流量平均流速低于45 cm/s時呈線性相關[13]。此外,也有人認為認知障礙是微栓子脫落導致皮質微梗死引起的[14]。腦動脈狹窄患者認知下降也可能與腦網絡的改變相關,這種關系可能是直接或間接的,如默認模式網絡、顯著性網絡和額頂神經網絡的改變[15]。對于腦動脈狹窄的病理改變,主要表現為狹窄或閉塞患者前循環區的廣泛萎縮,其中記憶損害與左側額回萎縮相關[16],丘腦內側背核萎縮與執行功能受損相關[17]。

近10年來,國內外學者對腦動脈狹窄所致認知障礙機制進行了廣泛的臨床試驗和基礎實驗,兩者相互印證、探索,提出了腦血流動力學改變、腦白質病變、CVR降低、神經炎癥、血腦屏障破壞、微循環功能障礙、不穩定斑塊脫落、神經元壞死和凋亡、神經網絡的功能連接性改變、基因-環境作用等觀點,提示動脈狹窄患者的認知功能障礙機制具有多重性,這些因素之間互為因果,共同促進血管性認知障礙的發生及發展。

2 前循環腦動脈狹窄對側支循環建立的影響

2.1側支循環定義、分級及評估方法 腦供血動脈嚴重狹窄或閉塞時,腦血流動力學障礙,病變血管內血液壓力降低或喪失,腦側支通路和吻合血管開放增粗,血流由鄰近的正常血管通過開放的側支通路灌注到病變血管供血區,從而使缺血組織得到不同程度的代償,這種代償方式即側支代償[18]。腦側支循環分為3級,一級指Willis環,包括前、后交通動脈;二級指眼動脈和軟腦膜吻合(LMC)等血流代償;三級指新生血管形成,在缺血一段時間后才能形成。數字減影血管造影術(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)及TCD均可對側支循環進行一定程度的評估,其中DSA是評估腦側支循環最直接和分辨率最高的方法,CTA目前應用最廣泛。

2.2前循環腦動脈嚴重狹窄或閉塞后側支循環的建立 無癥狀大腦中動脈(MCA)重度狹窄/閉塞患者MCA供血區的側支循環較有癥狀者更豐富[19],且其在雙延遲三維偽連續動脈自旋標記上表現為更好的側支灌注狀態。葛永桂等[20]發現在MCA狹窄/閉塞患者中,遺傳背景對側支形成尤為重要,表現為不同個體間Willis環的變異型及軟腦膜側支建立程度(數目和直徑)對側支狀態的影響。Willis環屬于一級側支循環,充分的Willis環可促進同側腦灌注,減輕重度腦白質損傷,改善認知功能損傷,也可提高頸內動脈內膜切除術(CEA)的術后并發癥風險量表的預測能力[21]。Willis環形態多樣,有研究發現,其變異的關鍵因素可能主要是遺傳和生理因素,而不是病理損傷引起的血流動力學變化。當Willis環形成不完全時,只能通過次級側支循環進行血流補償。相較于無癥狀患者,有癥狀的頸內動脈重度狹窄/閉塞患者次級側支循環的募集可能提示血流動力學已嚴重受損[22]。綜上,考慮血流動力學變化可能對次級側支的建立起更重要的作用,且提示更差的臨床表現與結局。

雙側頸內動脈重度狹窄/閉塞發生率較低,但缺血性卒中的發生率較高。雙側頸內動脈病變時,側支循環建立途徑與其部位密切相關。解剖學上頸內動脈分為C1～C7段,隨著病變部位升高側支代償途徑逐漸減少。C1段狹窄啟動最多的是一級側支代償及二級側支代償中的大腦后動脈-大腦中動脈軟腦膜吻合側支。C2～C6段眼動脈發出前重度狹窄/閉塞可啟動眼動脈側支循環,有研究表明,眼動脈側支的啟動多提示Willis環側支代償不充足。C6段眼動脈發出后、后交通動脈發出前的狹窄/閉塞可啟動后交通動脈側支,后交通動脈發出后閉塞可啟動穿支動脈、新生血管代償,但代償能力有限[23]。

對于大腦前動脈狹窄而言,繼發性側支循環的建立可能代償作用更大。單側大腦前動脈閉塞患者,前交通動脈前閉塞,Willis環只有助于改變血流方向。前交通動脈遠端閉塞后,LMC血流增加,可改變梗死面積的范圍來影響運動結局[24]。對于顱內已有病灶的患者,有研究表明,跨病變的壓力梯度與軟腦膜側支成熟之間有相關性,較大的跨病變壓力梯度能預測良好的軟腦膜側支的形成[25]。此外,對于腦血管病危險因素,如年齡、高血壓、高血糖、高脂血癥、高尿酸及代謝綜合征等對側支循環的影響仍存在爭議[20]。

3 腦動脈狹窄后側支循環建立對認知功能的影響

頸內動脈狹窄患者CVR受損,認知下降。有研究發現,側支循環對維持CVR有重要作用,且CVR可能與側支循環強度呈正相關。因此,良好的側支建立可能有助于更好的認知表現。在單側頸內動脈閉塞患者中,前交通動脈激活頻率較高,且與更好的認知表現相關。側支循環的質量可能主要由側支形成類型決定,而不是數量的多少。良好的側支循環類型應該以原發性側支為主,且前交通動脈的作用大于后交通動脈。此外,側支建立的最佳參數是眼動脈中的順行血流[26]。

腦動脈狹窄患者側支循環建立中等或差,隨著時間的推移會出現至少1個認知領域的損害[27]。無癥狀單側頸內動脈重度狹窄患者,額葉功能受損,前交通動脈的建立有助于改善選擇性注意功能,而眼動脈側支與選擇性注意功能損害有關,高搏動指數是識別嚴重頸內動脈狹窄患者選擇性注意受損的一個指標[3]。在無癥狀患者中,建立有效的側支血流與CEA術后腦灌注改善及更好的認知改善相關[28]。在急性缺血性卒中患者中,較之輕中度,重度頸內動脈狹窄患者的顱內側支循環更好,但與3 個月后的臨床結果(包括認知功能)沒有顯著相關。提示側支循環建立可能與狹窄程度呈正相關,且在急性缺血事件發生之前起更重要的作用。上述分析均顯示,良好的側支循環在腦動脈狹窄患者中尤為重要,與認知障礙的風險較低相關。

4 腦動脈狹窄及其相關認知障礙的防治策略

腦動脈狹窄最主要的原因是動脈粥樣硬化,其危險因素很多,只有積極采取預防措施,才能降低腦動脈狹窄的發生率。對于無癥狀腦動脈狹窄患者,適當的藥物治療是必要的,但對于是否采取積極的手術干預措施目前存在爭議。針對認知障礙,腦動脈狹窄和認知障礙有很多共同的危險因素,對血管危險因素早期識別、干預才是防治的關鍵。

4.1對危險因素的干預 對血管危險因素的盡早干預可起到一級預防的效果、腦動脈狹窄相關的可控危險因素包括高血壓、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖、血糖異常、心臟疾病、高鹽高脂飲食、精神壓力過大、久坐等;不可控因素包括年齡、性別、遺傳等因素。研究發現,女性及高中以上學歷可能是認知保護因素[29]。高血壓是腦動脈狹窄最重要的危險因素,針對高血壓,目前的降壓藥物對認知的影響尚無定論,缺乏血壓控制標準和藥物選擇的足夠證據,也無針對某種降壓機制藥物對認知影響的大規模研究[30]。對于腦動脈狹窄引起的急性缺血事件,強調降壓目標不能太低,降壓過程要平穩。目前針對無癥狀頸內動脈狹窄患者,建議控制目標為血壓低于130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[31]。血脂異常是又一重要的危險因素,他汀類可改善血脂,穩定動脈粥樣硬化斑塊,調節周圍及中樞系統膽固醇、抗炎、抗氧化、減少β淀粉樣蛋白的形成[32],但過低可能對認知有損害作用,目前針對無癥狀頸內動脈狹窄患者,建議控制目標為低密度脂蛋白低于1.8 mmol/L[31]。此外。改變生活方式,如地中海飲食、中等強度運動、戒煙、加強知識學習儲備等均對認知改善有積極作用[33-34]。

4.2藥物治療 對于存在中重度無癥狀腦大動脈狹窄患者而言,卒中風險較高,抗板治療對于預防卒中發作很有必要,臨床推薦使用阿司匹林和氯吡格雷聯合預防3個月;對于已經出現認知損害的患者來說,只能進行積極予以促智藥物干預,稱為三級預防,與阿爾茨海默病不同,血管性認知障礙缺乏獲得許可的特異性治療。目前臨床上經常使用的藥物以膽堿酯酶抑制劑為首選,常用藥物為多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀等,適用于輕中度認知障礙患者;N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛適用于中重度患者。尼莫地平是一種鈣離子阻滯劑、控制平滑肌的收縮,選擇性擴張腦血管、增強腦細胞活性、改善腦組織損傷,最終可改善認知功能[35]。奧拉西坦為腦代謝藥物,其抗腦缺氧作用可保護大腦免受外界多種刺激作用,改善認知。胞磷膽堿鈉、銀杏內酯等有抗炎、腦保護等作用,也可改善腦功能,丁苯酞、長春西汀等可改善腦循環、促進側支建立,對患者的整體認知功能的改善有積極作用。

4.3手術治療 腦動脈狹窄后最顯著的影響就是腦灌注減少,其可導致后續一系列的病理改變。無癥狀腦動脈狹窄的最佳治療方案目前存在爭議,最佳藥物治療還是聯合CEA或頸內動脈支架置入術(CAS)并無定論,但是藥物治療是基礎。目前CEA或CAS對認知的影響及獲益均尚無可靠證據[17,36-37]。

4.4其他治療 目前,出現一些新型的認知康復輔助治療方法,可能對認知功能有改善作用。每周3次、持續3個月的針刺治療可改善卒中后認知損害[38]。音樂療法可通過激活其學習過程所涉及的大腦區域,有效地增強認知功能區域的結構和功能,提高大腦興奮性和神經可塑性,增加認知儲備,從而改善認知功能。另外,通過動物模型觀察到,可溶性環氧化物水解酶抑制劑 1-(1-丙酰哌啶-4-基)-3-[4(三氟甲氧基)苯基]脲、神經元干擾素調節因子、內皮祖細胞分泌的因子血管生成素、組氨酸、富馬酸二甲酯、有限暴露于環境富集、間歇性禁食、慢性遠隔缺血治療均可減輕明顯的神經病理和認知損害,這些動物實驗得出的結論,為今后血管性認知障礙的研究提供了思路和方向,可能有助于今后特異性藥物的研發。

5 小結與展望

腦動脈狹窄造成的社會及家庭負擔日益加重,目前血管性認知障礙無特異性治療方案,重點在于高危人群血管危險因素的防治及血運重建恢復腦灌注等。越來越多的研究表明,腦側支循環的建立對腦血流動力學及腦血管事件臨床結局的重要性。對側支循環的評估有助于更好地篩選認知及卒中損害人群,可能會進一步擴大血運重建的適應證,對卒中患者血運重建的獲益與否也可起輔助決策作用。此外,有研究發現,重度腦動脈狹窄認知較輕中度良好,其可能與側支建立相關。對這一問題目前并沒有太多研究。因此,我們將來有必要進行大規模的多中心、隨機及長期隨訪研究來進一步明確腦側支循環建立的生理病理影響因素及其對認知功能的影響作用。