6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷治療貓傳染性腹膜炎

陳 碩，張 毅，趙國春，哈尼克孜·吐爾遜，王菊梅

（新疆農業大學動物醫學學院，烏魯木齊 830052）

貓傳染性腹膜炎（Feline infectious peritonitis，FIP）是由于貓傳染性腹膜炎病毒引起的嚴重威脅貓生命健康、死亡率很高的一種慢性疾病；貓傳染性腹膜炎以強傳染性、慢性發病、漸進性與高致死性為主要特點，會傳染給各品種或年齡的貓群。主要經過消化道傳播，也存在被污染物品機械傳播的現象。1 歲以下幼齡貓、11 歲以上老齡貓、純種貓、流浪貓被傳染的風險更大［1］。貓傳染性腹膜炎分為干濕兩類。干性形成肉芽腫，隨著病情發展，肉芽腫樣病變嚴重，還會出現眼部病變。其主要表現為葡萄膜炎，少數患貓出現前房出血癥狀［2］。研究表明，約有29%的病例出現眼部病變，且大多數為雙側病變。濕性出現腹腔積液，患貓出現嗜睡、發熱、厭食、體重減輕、生長受阻、淋巴結腫大等癥狀，可能還會出現黃疸、呼吸急促、呼吸困難和腹脹等癥狀［3］。核苷類藥物是臨床上用于治療病毒感染性疾病、腫瘤、艾滋病的一類重要藥物。在使用的抗病毒藥物中近50%是核苷類藥物［4］。核苷類抗病毒藥物屬于反轉錄酶抑制藥的一種，被歸類為競爭性抑制劑，可以與脫氧核苷競爭性的反轉錄酶結合，從而抑制病毒的復制。6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷（MePdR）是一種抗癌藥物，它作為藥物前體應用于嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）自殺基因治療系統可以選擇性殺傷腫瘤細胞。細胞和動物試驗表明，MePdR5 對神經膠質瘤、惡性黑素瘤、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌具有高選擇率、高殺傷性、對正常組織損傷小的優點［5］。為了驗證MePdR5 作為核苷類抗腫瘤藥物是否對貓傳染性腹膜炎具有治療效果，選擇臨床上主人放棄治療的5 只傳染性腹膜炎患貓使用MePdR5 進行治療，最終5 例患病貓中4 例治愈，現將本次治療情況進行報道。

1 病例介紹

病例1，土種貓，4 歲，3.8 kg，妙三多免疫完全，2021 年11 月21 日出現食欲下降、精神沉郁等癥狀，到家附近某寵物醫院檢查血常規、生化，腹區觸診有大片團塊狀增生物，醫生初步診斷為貓傳染性腹膜炎，因無力承擔高額的治療費用。后主人聯系新疆農業大學動物醫學學院進行藥物試驗性治療。

病例2，土種貓，小白，雌性未絕育，8 歲，3 kg，3 年未免疫和驅蟲，發病前1 周出現食欲下降、嘔吐，到附近醫院診斷為胃腸炎，輸液治療3 d，未見好轉，呼吸急促。2022 年2 月28 日轉至新疆農業大學動物醫學學院治療。

病例3，橘貓，麥克，公貓，2 歲，體重2.03 kg，雄性，未去勢，未免疫，口服拜寵清驅蟲。該貓是主人收養的一只流浪貓，1 周前開始食欲減退，3 d 前無食欲，少量喝水，就診時身形消瘦，精神沉郁，四肢無力。于2022 年8 月7 日早晨送新疆農業大學動物醫學學院就醫。

病例4，布偶貓，憨憨，公貓，9 月齡，3.9 kg，妙三多免疫，愛沃克滴劑驅蟲，發病前1 周出現食欲不振，精神沉郁，呼吸困難，于2023 年1 月24 日在家附近寵物醫院治療，X 光檢查顯示胸腔積液，懷疑為貓傳染性腹膜炎，進行簡單補液消炎治療，治療3 d 食欲恢復，停止治療后呼吸加快，食欲廢絕，轉至新疆農業大學動物醫學學院治療。

病例5，橘貓，十五，雄性已去勢，1 歲，3 kg，精神沉郁，呼吸困難，食欲不振。在附近某寵物醫院X 光檢查見胸腔有積液，抽取胸腔積液進行PCR 檢查，確診為貓傳染性腹膜炎，因無力承擔高額的治療費用，后主人聯系新疆農業大學動物醫學學院進行藥物試驗性治療。

病例3，采用MePdR 10 mg/kg（1 mL）頸部和背部皮下注射，1 次/d。治療2 d，食欲開始恢復，每日可吃2 根貓條和少量貓糧，治療15 d 體溫升高至39.4 ℃，食欲衰退，背部出現2 處大小約1 cm×1cm的潰爛，將破潰口清理后用紫草膏涂抹，MePdR 改為背部皮下注射10 mg/kg（1 mL），2 d 1 次。21 d 精神狀態良好，食欲正常，停藥觀察。9 月28 日該貓完全康復。

2 診斷

土木工程施工技術是保證工程質量的關鍵，但是，我國的土木工程技術依舊遠遠落后于發達國家，因此，技術創新變得尤為重要，不僅提升施工效率，同時提高工程質量，而且大幅減少施工成本，降低污染。本文提出重要研究粉塵、噪音等污染、轉變傳統的建設思想、大力研發環保技術等方案，以期實現中國土木工程的可持續發展。

病例1，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）頸部和背部皮下注射，1 次/d。治療4 d，該貓食欲恢復正常，每日早晚貓糧加貓條。治療8 d 觸診腹區，未觸診到團塊狀增生物。治療13 d，患病貓食欲下降，出現發抖、震顫等神經癥狀，背部有3 處硬塊狀增生物，治療19 d，震顫等神經癥狀越發明顯，無食欲。停止注射MePdR，靜脈注射5%葡萄糖30 mL、維生素C 0.8 mL、0.9%生理鹽水30 mL、恩諾沙星0.8 mL、維生素B12 注射液0.4 mL；皮下注射復方甘草酸胺注射液0.8 mL，1 次/d，連續3 d。患貓注射第2 天進食少量貓條，第3 天進食少量貓糧，震顫情況減輕。第4 天停止輸液治療，每日口服1 片丹諾仕，連續5 d。患病貓食欲恢復正常，震顫消失，恢復健康。

病例1，患病貓體溫38.6 ℃，心跳頻率110次/min，呼吸頻率28 次/min，視診見眼結膜、口腔黏膜、耳部皮膚黃染，觸診腹部有不規則團塊狀增生物，大小約為6 cm×3 cm×2 cm，因近期在附近寵物醫院已經進行部分檢查，故采集患貓血液和糞便進行貓冠狀病毒PCR 檢查，貓冠狀病毒Ct 值23.63，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-1，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-2，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-3，NoCt，結果為陰性（16＜Ct 值＜26：病毒含量較高；26＜Ct 值＜36：病毒含量較低）。結合臨床癥狀及實驗室檢測結果診斷為貓干性傳染性腹膜炎。

病例5，體溫37.4 ℃，心跳頻率110 次/min，呼吸頻率52 次/min，呼吸急促，體格消瘦，食欲較差，喜臥不愿活動。在家附近寵物醫院已抽取胸腔液進行PCR 貓冠狀病毒檢查，貓冠狀病毒Ct 值21.58，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-1，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-2，NoCt，結果為陰性。診斷為貓濕性傳染性腹膜炎。

病例3，體溫39.9 ℃，心跳頻率144 次/min，呼吸頻率64 次/min。體格消瘦，被毛雜亂，腹部皮膚及嘴唇可見黃染，觸診腹部有腫塊，體積約為5 cm×3 cm×2 cm，未見腹水與胸水。采集患貓血液和糞便混合后進行貓冠狀病毒PCR 檢查，貓冠狀病毒Ct 值20.64，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-1，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-2，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-3，NoCt，結果為陰性。結合臨床癥狀及實驗室檢測結果診斷為貓干性傳染性腹膜炎。

貓傳染性腹膜炎在3 個月至3 歲之間發病率較高，7 歲以上未免疫貓或10 歲以上抵抗力弱的貓也有報道，絕育、季節變化等也可能誘發該病。該病有干性和濕性2 種，干性以患病貓食欲不振、身體消瘦、腹部腸系膜出現大量結節、黃疸為主要特征；濕性病例以大量淡黃色炎性滲出液在腹腔或胸腔內聚集，引發患病貓出現呼吸急促、食欲不振、發熱等主要癥狀［6］。在診斷貓傳染性腹膜炎時，采用RTPCR 方法是公認最準確的方法［7］。但在臨床實踐中還需結合相應癥狀采集胸水或血清、糞便進行冠狀病毒及突變體檢查來進行診斷。本次治療的5 病例中，3 例濕性傳染性腹膜炎均為胸腔積液病例，因本次病例均為主人放棄治療病例，未能收集到腹腔積液病例，2 例診斷為干性的病例腹腔均出現了增生性肉芽腫，PCR 檢測到冠狀病毒，但突變-1、突變-2、突變-3 均未檢測到，是否是干性傳染性腹膜炎也只能結合臨床癥狀懷疑為該病，使用6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷治療貓傳染性腹膜炎存在客觀上的不足。

適當提早播種。山地油菜應在9月中、下旬播完，爭取冬前長出較大的營養體，使其扎根深、早封行，從而提高抗旱能力。

3 治療及結果

病例2，患病貓體溫38.4 ℃，心跳頻率128次/min，呼吸頻率56 次/min。進行血常規檢查。X光檢查顯示胸腔有中等量積液，穿刺胸腔液進行貓冠狀病毒PCR 檢測，貓冠狀病毒Ct 值21.15，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-1，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-2，Ct 值27.86，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-3，NoCt，結果為陰性，診斷為貓濕性傳染性腹膜炎。

病例2，采用MePdR 10 mg/kg（1.5 mL）頸部和背部皮下注射，1 次/d。治療3 d，患病貓有食欲，每日可吃2 根貓條和少量貓糧，治療7 d 呼吸逐漸平穩，體溫、心跳、呼吸正常，食欲恢復正常。治療9 d 該貓背部和頸部皮膚各出現1 處大小約2 cm×2 cm 的硬塊；治療11 d，患病貓食欲下降，觸診腹區，未見明顯增生物，不自主采食貓糧，早晚強喂1 根貓條，因體重下降到2.7 kg，MePdR5注射劑量調整到1.3 mL，治療13 d，該貓身體虛弱，站立不穩，發抖，皮下注射頭孢曲松鈉0.25 g、地塞米松1 mg；14、15 d，該貓食欲少量恢復，精神狀態稍微有所好轉。16 d，該貓突然出現神經癥狀，角弓反張，四肢僵直，無法站立，靜脈注射5%葡萄糖50 mL、維生素C注射液0.8 mL、生理鹽水30 mL、頭孢曲松鈉0.25 g、地塞米松1 mg。17 d 患病貓死亡。

(2)案例探究。B企業進行企業經營管理方法調節過程中，充分利用企業經營要點，制定經濟收益與社會效益均衡性模型，設定企業經濟收益為因變量，社會需求為自變量，企業管理工作的開展，必須要先尋求這一模型中的核心點，再進一步調整兩者之間不相適應的部分。包括：企業某種營銷方法安排是否會對企業品牌造成損害，是否會導致企業資金回籠速率減慢等方面。案例中描述的，關于均衡企業管理模式優化中，多項元素綜合調控方法分析，就是對社會需求與企業利益科學調配要點的把握。

病例4，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）頸部和背部皮下注射，1 次/d，連續14 d；頭孢曲松鈉0.35 g、地塞米松磷酸鈉注射液1.6 mg、滅菌用水2 mL 混合后皮下注射，1 次/d，連續3 d，停藥2 d 后再連續注射3 d。治療3 d 食欲逐漸恢復，7 d 食欲恢復，呼吸等均正常，8 d 患病貓X 光檢查，未見胸腔積液。整個治療過程中患病貓未出現皮膚潰爛等情況。

病例5，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）頸部和背部皮下注射，1 次/d。治療3 d，食欲逐漸恢復，每日喂食3 根貓條以及少量貓糧。治療4～8 d 體溫逐漸升高至39.8 ℃，皮下注射頭孢曲松鈉0.25 g、地塞米松1 mg；治療12 d 體溫恢復正常，患貓左側背部出現1 處大小約1 cm×2 cm 的潰爛，將破潰口清理后使用林可霉素利多卡因凝膠涂抹，13 d 開始結痂并在右側背部出現1 處1 cm×1 cm 的破潰，拍攝X 光片復查發現患貓胸腔積液明顯減少；14 d 停藥觀察，精神狀態良好，食欲不佳；17 d 采用MePdR 10 mg/kg（1.5 mL）背部皮下注射3 d，1 次/d，頭孢曲松鈉0.25 g、地塞米松1 mg，1 次/d，連續3 d，丹諾仕每日口服1 片，連續7 d。破潰傷口每日用林可霉素利多卡因凝膠涂抹。30 d 患病貓完全康復。

4 討論

病例4，體溫39.4 ℃，心跳頻率196 次/min，呼吸頻率68 次/min，呼吸急促，無食欲，X 光檢查顯示胸腔中有大量積液，穿刺抽取胸腔液進行PCR 貓冠狀病毒檢查，貓冠狀病毒Ct 值23.63，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-1，NoCt，結果為陰性。傳染性腹膜炎突變-2，Ct 值32.65，結果為陽性。傳染性腹膜炎突變-3，NoCt，結果為陰性。診斷為貓濕性傳染性腹膜炎。

貓傳染性腹膜炎的治療主要在早期采用干擾素等藥物抗病毒及其他對癥支持療法，但臨床療效較差。隨著研究的深入，GS 441 被用于治療貓傳染性腹膜炎。GS-441 524 是一種三磷酸核苷競爭性抑制劑，進入細胞后，GS-441 524 轉變為核苷一磷酸（NMP），能參與競爭RNA 的轉錄，使轉錄過程終止，從而達到抑制RNA 病毒復制的目的［8］。賈舒然［9］在進行貓傳染性腹膜炎流行及病理特征與靶向治療效果的研究中，使用醋酸潑尼松龍、瑞德西韋中間體和3CLpro 抑制劑分組治療自然感染的貓傳染性腹膜炎，瑞德西韋中間體具有較好的治療效果。核苷類藥物終止RNA/DNA 鏈延長而發揮作用，通過化學修飾形成與天然核苷或核苷酸類似的藥物。該類藥物通常作為特定天然核苷或核苷酸的競爭物，摻入合成的DNA/RNA 鏈或與核酸聚合酶結合，抑制RNA/DNA 聚合酶活性，從而終止核酸鏈延長，起到抑制病毒復制或抑制腫瘤細胞活性的作用。根據不同的臨床應用，核苷類藥物分為抗病毒藥物、抗腫瘤藥物以及抗真菌藥物。6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷本身是無毒的藥物前體，可被大腸桿菌的嘌呤核苷磷酸化酶分解成6-甲基嘌呤，抑制RNA 和蛋白質合成導致細胞死亡［5］。在治療貓傳染性腹膜炎時，因貓冠狀病毒是一種RNA 病毒，故采用6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷進行試驗性治療貓傳染性腹膜炎。在治療的5 例貓傳染性腹膜炎病例中，治愈率達到了80%，說明6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷在治療貓傳染性腹膜炎病例上具有較好的臨床療效。

張培林告訴記者，醫療機構成本管理的難點在于技術難度與社會學難點兩個方面，技術難度涉及樣本量大、統一核算歸類、成本分攤、信息化支撐等方面；社會學難點是指醫學的倫理學與衛生經濟學的相關性，現行體制中由于市場性與公益性的界定不清晰，醫院發展難免存在“逐利與醫者仁心的人道主義”形成的悖論糾結。

其父祁承爜(1562-1628)，字爾光，號夷度，又號曠翁、密園老人。明代藏書家、目錄學家。祁父亦有“園林之好”，造有密園、夷軒、澹生堂、曠亭、紫芝軒、快讀齋、蔗境等。并撰有《密園前記》《密園后記》等。

因該藥物需要相應的溶劑才能制備成可供皮下注射吸收良好的藥劑，故在藥物制備中添加了N-甲基吡喹烷酮、甘油、聚乙二醇、甘露醇等，但是在用藥過程中，仍然發現注射部位發生皮膚硬結、破潰及神經癥狀等副作用，因此在治療過程中，在6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷藥物注射部位次日注射頭孢、地塞米松；發現有硬塊跡象時，及時熱敷；拔注射針時消毒徹底、旋轉拔針等措施可有效降低皮膚破潰的發病率。

式中，l為彈體剛性部分長度; Yp通常等于σH。如果缺乏材料的σH實驗數據，Yp可近似由計算得到。其中，Y0和ν分別為材料的屈服強度和泊松比。因此，準定常侵徹階段的侵徹深度Ppri為

在貓傳染性腹膜炎的治療過程中，治療周期較長，王曦［10］發現上海、杭州的3 家寵物醫院治療的28只康復貓的治療周期為4～12 周，平均治療周期為7.4 周，中位治療周期為7 周。王一夫［11］采用GS441對50 例貓傳染性腹膜炎治療統計中，治愈36 例，治愈率達到72%。在本次治療過程中，病例2 在治療的第11 天，首次觸診發現腫大的腹腔增生物消失；病例4 因整體治療良好，在治療的第8 天進行X 光檢測，發現胸腔積液已經完全吸收。其他病例14 d 后復查均發現胸腔積液完全吸收或腹腔增生物完全消失。因前期試驗設計不完整，未能對胸腔積液病例進行7 d 前X 光檢查，但結合臨床癥狀，推測在用藥第7 天，胸腔積液可能已經完全吸收，腹腔腫塊也可能在用藥第7 天消失。結合相關病例在用藥10～14 d 以后容易出現神經癥狀，其中1 例死亡，另外2例停藥后經過對癥治療后得以康復，因此建議注射6-甲基嘌呤-2′-脫氧核苷時1 次/d，連續7 d，后停藥2～3 d 觀察是否繼續用藥。如果患病貓胸腔液完全吸收或腹腔腫塊完全消失，飲食均正常，建議停藥繼續觀察。如果患貓積液未消失或腫塊依然存在，建議停藥2 d 后再繼續用藥7 d，整體而言，共用藥天數不超過21 d。