兒童ANCA相關性血管炎合并腎損害七例臨床分析

陳金淑，徐志泉，宋依瑾，韋佳欣，孫婧，陳丕厚

海南省婦女兒童醫學中心腎病風濕免疫科，海南 ?？?570100

抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關性血管炎(AAV)是一組累及全身多系統的自身免疫性疾病，屬于系統性小血管炎，其中以腎臟、肺部、血液受累較為常見[1]。國內兒童病例報道較少[2-7]，其中管娜等[4]報道的15 例AAV患兒中有11例可見腎臟新月體形成，可見該病對腎臟損害嚴重。目前該病國內發病率尚不詳且病因、發病機制尚不明，病情兇險，治療困難，預后較差，死亡率較高。部分患兒雖經積極治療，病情仍繼續加重，其臨床特點與預后的關系值得進一步探討。本文回顧性分析我院近年來收治的兒童AAV病例資料，探討其臨床特點、病理變化及治療效果，以提高兒科醫師對該病的認知水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院醫學倫理會批準，選取2018 年11 月至2023 年3 月海南省婦女兒童醫學中心腎病風濕免疫科收治的7 例兒童AAV 納入研究。納入標準：均符合2022年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)聯合發布的肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)分類標準[8]；均符合2022 年ACR/EULAR 聯合發布的顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)分類標準[9]；均符合2022 年ACR/EULAR 聯合發布的嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA)分類標準[10]。排除標準：僅為肺部感染性病變者；惡性腫瘤、川崎病、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡等疾病者。

1.2 方法 回顧性總結分析7 例患兒的性別、年齡、確診時間、臨床表現、實驗室檢查、影像學特點、病理檢查、治療及隨訪情況。7例患兒均行ANCA 檢測，采用ELISA 法區分蛋白酶3 (PR3)和髓過氧化物酶(MPO)兩種相關靶抗原，間接免疫熒光法鑒別c-ANCA和p-ANCA。3例行腎活檢病理檢查(包括光鏡、間接免疫熒光、電鏡檢查)。

2 結果

2.1 一般情況 7 例患兒中2 例男性，5 例女性，年齡3 歲2 個月～12 歲，平均發病年齡為7 歲；確診時間12～45 d。7 例肺部均有不同程度受損，其中5 例肺間質性病變，1 例肺含鐵血黃素沉積癥，1 例呈白肺樣改變伴肺小葉肺氣腫；6 例伴有腎臟受累，見表1 和表2。1 例合并有21-三體綜合征、腦癱，1 例合并有甲狀腺功能亢進癥，1 例繼發慢性腎臟病(CKD 3a 期)，1 例合并幼年特發性關節炎(JIA)。

表1 7例AAV患兒的受累器官及腎臟受累程度Table 1 Extent of organ and kidney involvement in 7 children with AAV

表2 7例AAV患兒炎癥指標及免疫指標Table 2 Inflammatory and immune indicators in 7 children with AAV

2.2 影像學特點 7例均行胸部CT平掃檢查，例1 胸部CT 平掃示兩肺多發斑片狀陰影，伴部分實變，累及小氣道及胸膜；右肺中葉及左肺上葉舌段部分肺段支氣管內少許黏液栓征象。例2 胸部CT 平掃示兩肺彌漫性間質性病變，ANCA血管炎相關間質性肺病(活動期)征象。例3胸部CT平掃示雙肺彌漫性斑片狀陰影，以機化為主，彌漫局限性小氣囊及間質下局限性氣腫；氣管支氣管征象；雙側少量胸腔積液(圖1)。例4胸部CT 平掃示雙肺彌漫性病變伴胸膜反應，考慮含鐵血黃素沉積癥。例5 胸部CT 平掃示兩肺彌漫性磨玻璃改變，肺出血/肺含鐵血黃素沉著可能性大。例6胸部CT 平掃示兩肺斑片狀陰影，以細支氣管炎表現為主，伴空氣潴留表現，左側胸膜增厚黏連。例7胸部CT 平掃示呈白肺樣改變，伴有肺小葉肺氣腫，考慮ARDS(圖2)。例2 甲狀腺超聲提示甲狀腺左、右葉及峽部增大并血供豐富。

圖1 例3的胸部CT及支氣管鏡Figure 1 Chest CT and bronchoscopy of case 3

圖2 例7治療前后胸部CT變化Figure 2 Changes in chest CT before and after treatment in case 7

2.3 實驗室檢查 1 例C-ANCA陽性，6例MPO陽性及P-ANCA 陽性。貧血7 例，其中輕度貧血(Hb 90～120 g/L) 1 例、中度(Hb 60～90 g/L)4 例、重度(Hb＜60 g/L)2例。2例血清抗核抗體陽性，7例血清dsDNA抗體均陰性。1 例抗心磷脂ACA抗體陽性。1 例RF、RF-IgM、抗環瓜氨酸多肽(CCP)抗體、抗角蛋白抗體均陽性。4 例血沉增快，3 例C 反應蛋白升高。5 例補體降低。例7 腎功能示Scr 波動在78～101 μmol/L，ΒUN波動在8～13.57 mmol/L，其肝功能未見異常；余6例肝腎功能均正常。例2甲狀腺自身抗體示抗甲狀腺微粒體抗體78.07 kU/L、抗甲狀腺球蛋白抗體192.5 kU/L、抗甲狀腺過氧化酶抗體139.1 kU/L；甲功五項示：T3 7.3 nmol/L(正常范圍：1.2～3.1 nmol/L)、T4 308.4 nmol/L(正常范圍：66～181 nmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)40 pmol/L(正常范圍：66～181 pmol/L)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)＞100 pmol/L(正常范圍：12～22 pmol/L)、促甲狀腺素(TSH)＜0.005 mIU/L(正常范圍：0.27～4.2 pmol/L)。

2.4 病理檢查 例3 氣管鏡診斷為彌漫性肺泡出血。例4 行氣管鏡示雙肺支氣管黏膜炎性改變；肺泡灌洗液病理為HE染色及瑞氏染色示大量含鐵血黃素細胞、少量上皮細胞和中性粒細胞；特殊染色鐵色素(+)。例2 院外腎臟病理檢查為硬化性腎小球腎炎，大量纖維新月體(圖3)。例5 腎臟病理檢查示免疫熒光未見免疫復合物沉積；超微結果示腎小球足突節段性融合，個別系膜區可見少量電子致密物沉積；符合ANCA相關性血管炎腎損害。例6腎臟病理檢查示腎小球系膜增生性病變伴新月體形成，腎小管間質急性病變。余4例患兒均拒絕腎臟活檢穿刺術(表1)。

圖3 例2的腎臟病理檢查Figure 3 Pathological examination of the kidney in case 2

2.5 治療及隨訪 7例患兒的隨訪時間為3個月～5.5 年。例1、例4 合并有肺含鐵血黃素沉積癥及例5治療情況見表3。例2有多食、消瘦，無多尿，無突眼，甲狀腺有Ⅱ°腫大，結合甲功五項、甲狀腺抗體及甲狀腺超聲檢查，診斷甲狀腺功能亢進癥，隨后患兒出現胸悶、心率快，查心肌酶、心臟彩超正常，心電圖示竇性心動過速，考慮與甲亢有關，且腎上腺軸抑制明顯，故停用GC，暫時加用甲巰咪唑，甲亢癥狀好轉后減量至停用，復查pANCA持續陽性，抗MPO IgG仍＞300 AU/mL，cANCA 仍陰性；停用GC 后予PE 治療4 次后復查ANA、ESR降至正常；但患兒第4次PE出現過敏反應，故停止PE；待病情平穩后予CTX沖擊，FK506及MMF多靶點治療，甲巰咪唑逐漸從12.5 mg qd 減量至停。治療后病情逐漸好轉，復查尿蛋白定性為1+～2+、尿鏡檢紅細胞為0～12 個/HP，但患兒因經濟壓力未能定期隨訪，患兒存活5 年余，家中突發心跳呼吸驟停死亡。例3 經治療后咳嗽減輕，肺部未聞及啰音，復查胸部CT平掃示斑片狀陰影明顯吸收，規律隨訪至今患兒一般情況可。例6 院外予MP 沖擊聯合CTX 沖擊治療，后調整為強的松25 mg qd口服，因眼壓高、高血壓1 級，減量至10 mg qd 維持，并加用FK506 (1 mg qd)。但患兒予CTX 沖擊期間有反復肺部、腸道感染，可見肉眼血尿、尿蛋白2+，院外肌酐示CKD 3a 期，予口服強的松(10 mg qd)聯合RTX(院外，375 mg/m2，共1 次)治療，1 個月后復查尿蛋白持續未轉陰(仍2+)，但無鏡下血尿，復查HΒ恢復正常，肌酐提示CKD 3a期[Scr為78～101 μmol/L，CCr 為46～55 mL/(min·1.73 m2)]，隨后予丙種球蛋白沖擊(共32.5 g，分5d)及加用MMF。3 個多月后復查HΒ 正常，尿蛋白為2+～3+，Scr 升至121 μmol/L 為CKD 3b 期[CCr 43 mL/(min·1.73 m2)]。例7 以重癥肺炎、重度貧血起病，院外確診MPA，予MP 沖擊聯合CTX 沖擊治療后貧血糾正、呼吸道癥狀好轉，但院外復查胸部CT 平掃示雙肺密度增高較前略改善，仍有肺小葉肺氣腫，且繼發JIA。我院予GC、MTX聯合FK506 治療后無貧血、尿隱血及尿蛋白，關節疼痛好轉，但復查胸部CT示雙肺多發小囊狀影，拒絕予RTX治療，目前定期門診隨訪。

表3 7例AAV患兒治療過程、轉歸及隨訪情況Table 3 Treatment process,outcome,and follow-up of 7 children with AAV

3 討論

AAV包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA，以往稱為WG)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，以往稱為CCS)[1，11]。ANCA 主要分核周型(p-ANCA)和胞漿型(c-ANCA)兩種，其靶抗原分為PR3 和MPO。ANCA 亞型(MPO-ANCA 和PR3-ANCA)對遠期預后和復發的預測價值較高[12]。若CTX誘導治療后PR3-ANCA持續存在，則復發風險高[13]。而ANCA陰性不能完全排除AAV診斷，需以病理診斷為準。

腎臟是AAV 最易受累的器官之一，病情進展快，發現時可能已進展為終末腎[13]。趙明輝等[14]報道相關小血管炎腎臟損害占90%以上，其中壞死性腎小球腎炎很常見。在本文描述的7例患兒中，6例MPA(86%)均有不同程度腎臟損害，其中3例行腎組織病理檢查，1例為嚴重的硬化性腎小球腎炎，另有2例也有不同程度腎小球和腎小管損害。1 例GPA 目前暫無血尿、蛋白尿表現，但不完全排除無腎臟病理損傷。余與國內已報道的AAV患兒相比[2-7，14]，其中1 例患兒腎損害嚴重，為硬化性腎小球腎炎，內有大量纖維新月體，數年內死亡。死亡原因為腎功能不全于家中突發嚴重高鉀血癥，心跳呼吸驟停。另外6 例患兒腎損害臨床表現較輕，預后相對較好，可能與累及腎外臟器少、早治療有關。

對于AAV的治療，2021 年美國風濕病學會(ACR)推薦GPA/MPA復發伴嚴重性疾病表現且未接受RTX維持緩解者，有條件地接受RTX治療而非CTX再誘導緩解[15]。本文中多例AAV 患兒誘導期治療或難治性AAV治療時，予甲潑尼松沖擊[每次15～30 mg/(kg·d)，最大劑量1 g，每個療程3 次]或GC 聯合CYC 沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2周1次]。本文中多例AAV患兒誘導期治療或難治性AAV治療時，予甲潑尼松沖擊[每次15～30 mg/(kg·d)，最大劑量1 g，每個療程3次]或GC聯合CYC沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每兩周1次]。但例2、例3在病情反復進一步加重且感染尚未控制下，為安全起見，予CTX 3 mg/kg，qod 治療，待感染控制后予CYC 沖擊[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2 周1 次]的治療方案進行，這2 例治療期間病情有好轉。而在維持治療時可選用MMF，MMF 可用于系統性小血管炎的誘導緩解及維持治療，與CTX 療效相當，不良反應小，能促進早期形成的新月體消散，改善遠期腎臟預后，用法為20～30 mg/(kg·d)(最大量2 g/d)，q12 h，療程2 年[16-17]。本文4 例維持期予MMF 聯合其他免疫抑制劑效果尚可，仍需繼續隨訪。例7因繼發幼年特發性關節炎，需考慮患兒自身免疫共病現象這種特殊的疾病狀態，免疫異常是體液免疫和/或細胞免疫反應紊亂，組織病理改變以淋巴細胞浸潤為主，均可采用糖皮質激素聯合其他兩類免疫抑制劑，即三聯療法(糖皮質激素+MMF+CsA或FK506)或“多靶點小復方”方案，并且根據受累器官的重要程度決定藥物的劑量[18]。此外，本組7例AAV患兒均有不同程度的肺間質病變，建議免疫抑制劑聯合應用，推薦的免疫抑制藥物有CTX、MMF、CsA、FK506、RTX等[19-20]?？偟膩碚f，本組3例患者予GC聯合RTX治療后預后較好未見復發，4例因經濟因素仍按GC聯合MMF或/和聯合FK506多靶點治療后3例有好轉但易復發，1例死亡，因此，在條件許可情況下，應盡早予GC聯合生物制劑治療。

為了AAV患兒更好的預后，還應關注其他臟器情況，綜合診治。AAV最易受累的腎外器官為肺部[21-22]。本組7 例均有不同程度肺損傷，7 例胸部CT 平掃顯示均累及雙肺，甚至出現兩肺彌漫性間質性病變的特點。其中例4和例7均以咳嗽為首發癥狀，其中例4胸部CT 平掃示雙肺彌漫性病變伴胸膜反應，行氣管鏡及肺泡灌洗液病理檢查提示肺含鐵血黃素沉積癥，臨床上易被誤診為肺出血、肺結核等疾??；例7院外胸部CT 示呈白肺樣改變，考慮ARDS，易被誤診為重癥肺炎。故早期應行ANCA 檢測明確診斷及支氣管鏡檢查明確病變性質，及時對癥處理，避免錯過最佳糾正時機，使病情進展為肺間質纖維化，甚至肺功能衰竭的可能[23-24]。

此外，AAV還可引起甲狀腺功能異常。如例2 在確診AAV 后因胸悶、心率快明顯，根據患兒有高代謝表現，結合甲狀腺功能、甲狀腺抗體及Β超檢查后確診為甲狀腺功能亢進癥。但患兒無突眼表現，且患兒甲亢的程度較重，結合患兒診斷AAV 明確，因此高度懷疑考慮AAV 也累及甲狀腺。與國內報道的甲巰咪唑誘發AAV 患兒不同，AAV 患兒合并甲亢是病情預后差的指標之一[25-27]。本文例2 為青春期女童，起病時重，累及肺部、血液、腎、甲狀腺，甲狀腺自身抗體、抗核抗體升高，考慮可能與誘發機體自身免疫反應而導致血管炎病變加重有關，故預后差、病情兇險。該患兒先后予GC 聯合免疫抑制劑、PE 等積極治療后病情好轉，但因未能定期隨訪，后期病情難控制、易反復，病情進展快，僅存活5 年余。根據2021 年ACR[15]指出，活動性、嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦RTX 而不是CTX誘導緩解，其中RTX兒童用法為每周靜脈注射375 mg/m2，4 劑，或體表面積≤1.5 m2，575 mg/m2或體表面積＞1.5 m2，750 mg/m2，通常最大劑量1 g注射(均為2劑，第1天和第15天)。但本研究中部分患兒因感染反復及有加重情況下，為保證安全，暫予RTX 0.1 mg維持治療；而嚴重性GPA/MPA 使用RTX 或CTX 難以誘導緩解，有條件地推薦改用其他治療方案而不是兩者聯合。此外，血漿置換能快速去除AAV患兒血漿中的抗體與炎性因子等，可有助于緩解急性期病情[16，28-29]。

總的來說，AAV 合并腎損害并非少見，對于臨床應及早完善ANCA 指標檢查和腎活檢以盡早明確診斷。早期予激素聯合生物制劑治療優于激素聯合免疫抑制劑治療，且更有助于腎臟恢復。此外，AAV 患兒在出現嚴重的重要臟器損害、甲狀腺自身抗體及抗核抗體升高時，推薦早期予RTX治療，且規律治療，可提高生存率。