兩種脂肪乳劑不同腸外營養(yǎng)時(shí)間對(duì)早產(chǎn)兒臨床結(jié)局影響的比較：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心研究

林榕 楊慶 王雅森 沈蔚 林新祝 宋思雨 孔娟 吳繁 楊冬 白瑞苗 李占魁 宋詩蓉 于文婷 毛健 張伊佳 張娟 童笑梅

（1.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產(chǎn)-新生兒感染重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廈門市圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)臨床研究中心，福建廈門 361003；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科，廣東廣州 510150；3.西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西西安 710061；4.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科，遼寧沈陽 110000；5.北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科，北京 100191）

早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟導(dǎo)致其短期內(nèi)不能耐受全腸道喂養(yǎng)，需要依賴腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition, PN）以滿足生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)和能量需求。長期PN增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（parenteral nutritionassociated cholestasis, PNAC）是常見的并發(fā)癥之一［1］。PNAC可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，甚至肝功能衰竭導(dǎo)致死亡，是影響早產(chǎn)兒預(yù)后的重要因素。脂肪乳劑可為早產(chǎn)兒提供能量及必需脂肪酸。目前臨床上常用的脂肪乳劑有以大豆油為基礎(chǔ)的中/長鏈脂肪乳（medium/long-chain triglyceride fat emulsion，簡稱MCT/LCT）和含大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油、魚油（soybean oil, medium-chain triglycerides, olive oil, and fish oil）的多種油脂肪乳（簡稱SMOF）。理論上含魚油的SMOF是早產(chǎn)兒PN較好的選擇，但目前尚無足夠臨床數(shù)據(jù)證實(shí)SMOF和MCT/LCT孰優(yōu)孰劣［2］，且兩種脂肪乳劑PN持續(xù)時(shí)間不同對(duì)早產(chǎn)兒結(jié)局的影響也尚不清楚。本研究旨在比較兩種脂肪乳劑不同PN持續(xù)時(shí)間對(duì)早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的影響，為優(yōu)化脂肪乳劑的使用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，研究時(shí)間為2021年1—12月，病例來源于中國5家三級(jí)甲等醫(yī)院的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，即廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、西北婦女兒童醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生后24 h入院；（2）胎齡＜32周或出生體重＜1 500 g；（3）PN于生后48 h內(nèi)啟動(dòng)且持續(xù)時(shí)間＞14 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天宮內(nèi)感染；（2）先天畸形或遺傳代謝性疾病；（3）母嬰血型不合溶血病；（4）生后2周內(nèi)死亡或非醫(yī)囑離院者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為MCT/LCT組和SMOF組。再根據(jù)PN持續(xù)時(shí)間分層，即MCT/LCT組和SMOF組均分為短期組（15～21 d組）、中期組（22～28 d組）、長期組（≥29 d組）。入組病例納入流程見圖1。

圖1 入組病例納入流程

本研究獲得廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：KY-2020-0086-01），并在中國臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100041910）。

1.2 營養(yǎng)方案

所有研究對(duì)象的營養(yǎng)管理均遵循《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》［3］。PN制劑通過中心靜脈由微泵維持24 h勻速輸入。SMOF組應(yīng)用多種油脂肪乳注射液（規(guī)格：100 mL；生產(chǎn)廠家：奧地利Fresenius Kabi Austria GmbH）；MCT/LCT組應(yīng)用中/長鏈脂肪乳注射液（規(guī)格：100 mL；生產(chǎn)廠家：德國貝朗醫(yī)療有限公司）。兩種脂肪乳劑的成分見表1。脂肪乳劑的起始劑量為1 g/(kg·d)，每日增加0.5～1.0 g/kg，并逐步增加至3.0～3.5 g/(kg·d)。甘油三酯（triglyceride, TG）＞2.26 mmol/L時(shí)，脂肪乳劑劑量減半；TG＞3.4 mmol/L時(shí)，暫停使用脂肪乳劑。氨基酸的起始劑量為1～2 g/(kg·d)，逐步增加至3～4 g/(kg·d)。葡萄糖用量從輸糖速度4～8 mg/(kg·d)開始，根據(jù)血糖耐受水平逐漸增加，最高不超過11～14 mg/(kg·d)。生后盡早開奶，首選母乳。母乳喂養(yǎng)指母乳喂養(yǎng)量占腸內(nèi)總喂養(yǎng)量的50%以上。當(dāng)腸內(nèi)喂養(yǎng)量增加時(shí)，PN用量相應(yīng)減少。當(dāng)腸內(nèi)喂養(yǎng)量達(dá)到130～150 mL/(kg·d)時(shí)，停用PN。開始腸內(nèi)喂養(yǎng)至腸內(nèi)喂養(yǎng)總量達(dá)150 mL/(kg·d)所需的時(shí)間為達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間。

表1 兩種脂肪乳劑主要成分表

1.3 資料收集

收集兩組早產(chǎn)兒一般資料、住院期間原發(fā)病和并發(fā)癥、治療情況、營養(yǎng)狀況和生化指標(biāo)等數(shù)據(jù)。患兒住院期間定期行生化指標(biāo)檢測(cè)，并記錄直接膽紅素（direct bilirubin, DB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aninostransferase, AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、TG、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）的峰值。

1.4 并發(fā)癥及診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）PNAC定義：PN持續(xù)時(shí)間≥14 d，出現(xiàn)皮膚黃染和/或大便顏色變淺，任意時(shí)刻DB≥34 μmol/L（2 mg/dL）或總膽紅素（total bilirubin, TB）≤85 μmol/L時(shí)，DB≥17 μmol/L（1 mg/dL），且排除如病毒、細(xì)菌、真菌等感染及膽道發(fā)育畸形等原因引起［4］。（2）支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）：新生兒生后持續(xù)氧依賴≥28 d，并根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)需氧情況進(jìn)行分度。中度BPD為吸入氧濃度21%～30%；重度BPD為吸入氧濃度≥30%或需正壓通氣或機(jī)械通氣［5］。（3）腦損傷指Ⅲ～Ⅳ級(jí)顱內(nèi)出血/腦室周圍白質(zhì)軟化癥，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［6］。（4）新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）、早發(fā)型敗血癥（earlyonset of sepsis, EOS）、晚發(fā)型敗血癥（late-onset of sepsis, LOS）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity, ROP）、有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA）等疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)或臨床指南［7-10］。

1.5 體重增長速率計(jì)算

平均體重增長速率［g/(kg·d)］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn為出院體重（g），W1為出生體重（g），Dn為住院時(shí)間（d），D1為恢復(fù)出生體重時(shí)間（d）［11］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)價(jià)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用logistic回歸趨勢(shì)性分析探討PN持續(xù)時(shí)間對(duì)早產(chǎn)兒住院期間并發(fā)癥發(fā)生的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有465例早產(chǎn)兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中MCT/LCT組231例，SMOF組234例。兩組患兒根據(jù)PN持續(xù)時(shí)間15～21 d、22～28 d、≥29 d進(jìn)行分層分析，顯示兩組胎齡、出生體重、性別、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、無創(chuàng)通氣時(shí)間、總用氧時(shí)間、母妊娠糖尿病比例、母妊娠高血壓比例、Ⅲ～Ⅳ級(jí)NRDS比例、EOS比例、hsPDA比例及總住院時(shí)間等指標(biāo)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組按PN持續(xù)時(shí)間分層的圍生期資料和住院治療情況比較

2.2 兩組院內(nèi)營養(yǎng)狀況比較

根據(jù)PN持續(xù)時(shí)間分層分析，兩組患兒脂肪乳用量達(dá)3.0 g/(kg·d)日齡、氨基酸用量達(dá)3.0 g/(kg·d)日齡、PN持續(xù)時(shí)間、母乳喂養(yǎng)率、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡、總熱卡達(dá)110 kcal/（kg·d）日齡、體重下降最大幅度、恢復(fù)出生體重日齡、體重增長速率等指標(biāo)的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組按PN持續(xù)時(shí)間分層的院內(nèi)營養(yǎng)情況比較

2.3 兩組生化指標(biāo)峰值比較

與MCT/LCT組相比，SMOF組PN持續(xù)時(shí)間分別為15～21 d、22～28 d、≥29 d的早產(chǎn)兒住院期間TG的峰值水平均較低（P＜0.05）；兩組不同PN持續(xù)時(shí)間的早產(chǎn)兒進(jìn)行比較，其住院期間DB、AST、ALT、ALP峰值水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組按PN持續(xù)時(shí)間分層的生化指標(biāo)峰值比較 ［M（P25，P75）］

2.4 臨床結(jié)局的logistic回歸趨勢(shì)性分析

MCT/LCT組PNAC發(fā)生率為21.2%（49/231），SMOF組為13.7%（32/234），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.59，P=0.032）。Logistic回歸趨勢(shì)性分析顯示：隨著PN時(shí)間延長，MCT/LCT組早產(chǎn)兒PNAC及BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高（P＜0.05），腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯變化（P＞0.05）；隨著PN時(shí)間延長，SMOF組早產(chǎn)兒PNAC及BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯變化（P＞0.05），而腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（P＜0.05）；隨著PN時(shí)間延長，兩組早產(chǎn)兒住院期間ROP、LOS、NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無明顯變化（P＞0.05）。見表5。

3 討論

脂肪乳劑的安全性和耐受性是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。研究表明，含有魚油的脂質(zhì)乳劑可使血漿脂質(zhì)清除速度加快15%～25%，半衰期縮短25%～45%［12］。一項(xiàng)針對(duì)兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈輸注大豆油脂肪乳劑相比，輸注含ω-3魚油脂肪乳劑組血清TG峰值水平明顯降低，且停止輸注后血清TG下降的速度明顯增快，耐受性更好［13］。另一項(xiàng)納入399例極低出生體重兒的回顧性研究表明，與大豆油為基礎(chǔ)的脂肪乳劑相比，使用SMOF的早產(chǎn)兒住院期間TG水平更低［14］。本研究結(jié)果顯示，SMOF組早產(chǎn)兒PN時(shí)間為15～21 d、22～28 d、≥29 d者TG水平均顯著低于相應(yīng)的MCT/LCT組早產(chǎn)兒，進(jìn)一步證實(shí)SMOF在早產(chǎn)兒中的使用具有較好的脂質(zhì)耐受性。

Kasirer等［15］研究表明，相比MCT/LCT，使用SMOF的早產(chǎn)兒AST、ALT及DB峰值水平均更低。歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)的營養(yǎng)委員會(huì)對(duì)不同類型的脂肪乳劑對(duì)PNAC的影響進(jìn)行薈萃分析表明，在短期接受脂肪乳劑的新生兒中，使用不同的脂肪乳劑組PNAC的發(fā)生率及DB、TB、AST、ALT和ALP水平的比較均無顯著差異，但對(duì)于需要長期PN支持（PN≥4周）的新生兒，使用SMOF能降低膽紅素水平［16］。此外，另一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示，接受SMOF和大豆油脂肪乳劑的早產(chǎn)兒組在肝功能檢測(cè)方面無顯著差異［17］，本研究結(jié)果與之一致。

SMOF中的維生素E和α-生育酚在動(dòng)物模型中被證實(shí)能預(yù)防PNAC，SMOF中較高水平的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid,DHA）具有抗炎和保護(hù)肝臟的作用［18］。然而，SMOF是否能降低早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率仍然沒有定論。Torgalkar等［19］在一項(xiàng)針對(duì)極低出生體重兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，SMOF組PNAC發(fā)生率低于大豆油組。本研究結(jié)果顯示，SMOF組早產(chǎn)兒PNAC發(fā)生率（13.7%）顯著低于MCT/LCT組（21.2%）。然而，兩項(xiàng)針對(duì)超低出生體重兒的研究結(jié)果顯示，使用SMOF并不能顯著降低PNAC的發(fā)生率［20-21］。這可能與其中一項(xiàng)研究開始使用脂肪乳劑的時(shí)間較晚（生后120 h內(nèi)），另一項(xiàng)研究的樣本量較小有關(guān)。PNAC的發(fā)生率與PN持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)［22］。本研究logistic回歸趨勢(shì)性分析顯示，隨著PN持續(xù)時(shí)間延長，SMOF組PNAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見增加，而MCT/LCT組PNAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，表明在需要長期PN的早產(chǎn)兒中使用SMOF有助于減少PNAC的發(fā)生。

BPD是目前新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中治療較為棘手的疾病之一。有研究顯示，給予極低出生體重兒大豆油或魚油的脂肪乳3 g/(kg·d)持續(xù)輸注25 d的兩組患兒BPD發(fā)生率分別為25%和7%，中重度BPD發(fā)生率分別為15%和5%，二者比較有顯著差異［23］。然而，Collins等［24］研究表明在早產(chǎn)兒中使用魚油不能降低BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，DHA并不能保護(hù)早產(chǎn)兒免受BPD的影響［25］。本研究中，兩組患兒在圍生期情況及呼吸支持和用氧時(shí)間沒有差異的情況下，logistic回歸趨勢(shì)性分析顯示，隨著PN持續(xù)時(shí)間延長，SMOF組BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見增加，而MCT/LCT組BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此在臨床中對(duì)于極低出生體重兒或嚴(yán)重疾病需長期PN者可選用SMOF，有助于減少BPD的發(fā)生。

一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，與使用MCT/LCT相比，使用SMOF的早產(chǎn)兒在2歲時(shí)癲癇、腦性癱瘓、發(fā)育障礙和多動(dòng)癥的發(fā)生率顯著減少，在5歲時(shí)癲癇、語言遲緩、多動(dòng)癥和孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)生率亦顯著減少［26］。本研究logistic回歸趨勢(shì)性分析顯示，SMOF組早產(chǎn)兒隨著PN持續(xù)時(shí)間延長，腦損傷的發(fā)生率顯著降低，表明對(duì)需要長期PN的早產(chǎn)兒使用SMOF可能存在腦保護(hù)作用。SMOF的腦保護(hù)作用可能與其成分中DHA的含量較高相關(guān)。DHA是神經(jīng)細(xì)胞膜的組成成分之一，且DHA還具有抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗凋亡的特性，通過穩(wěn)定突觸前和突觸后神經(jīng)元之間的細(xì)胞內(nèi)離子，減少缺氧缺血性損傷后的腦細(xì)胞凋亡［27］。

本研究logistic回歸趨勢(shì)性分析顯示，SMOF并沒有降低ROP、LOS、NEC等疾病的發(fā)生率。ω-3脂肪酸在早產(chǎn)兒中的確切臨床作用仍不清楚。一些研究報(bào)告顯示，沒有足夠高質(zhì)量的數(shù)據(jù)證明使用含魚油的脂肪乳劑可以降低感染、ROP、NEC的發(fā)生率［24，28］。

本研究是一項(xiàng)大樣本的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，樣本量大，數(shù)據(jù)可靠，為優(yōu)化早產(chǎn)兒脂肪乳劑的應(yīng)用提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究存在的局限性：（1）沒有采用雙盲設(shè)計(jì)，主要考慮到臨床需要根據(jù)患兒血液指標(biāo)及時(shí)調(diào)整靜脈脂肪乳劑的使用，以確保醫(yī)療安全；（2）在分析不同脂肪乳劑對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的影響時(shí)，觀察結(jié)局為腦損傷，缺乏語言、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等反映神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況的隨訪評(píng)估。今后我們將開展早產(chǎn)兒隨訪，以進(jìn)一步證實(shí)SMOF對(duì)早產(chǎn)兒生長發(fā)育的長期影響。

綜上所述，與MCT/LCT相比，SMOF具有較好的脂質(zhì)耐受性；隨著PN使用時(shí)間延長，SMOF不增加PNAC、BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)腦損傷具有保護(hù)作用。因此，在需要長期PN的早產(chǎn)兒中，使用SMOF優(yōu)于MCT/LCT。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。