兒童吉蘭-巴雷綜合征交感皮膚反應的特點分析

靳梅 劉靜 劉康 趙力搏 趙紫薇 孫素真

（河北省兒童醫(yī)院神經內科/河北省小兒癲癇與神經疾病重點實驗室，河北石家莊 050000）

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome,GBS）是引起兒童急性遲緩性麻痹最常見的原因［1］，全球GBS的年發(fā)病率為（1～2）/10萬［2］，我國約為0.698/10萬，其中兒童約為0.233/10萬［3］。根據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查可分為多種亞型，以急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP）和急性運動軸突性神經病（acute motor axonal neuropathy, AMAN）為主要亞型，占GBS的70%～90%。兒童GBS的診斷及亞型分類比較困難，特別對于低齡兒童，更加依賴輔助檢查，故神經電生理檢測在兒童GBS的早期診斷、亞型分型及預后評估中意義重大。

研究表明，2/3的GBS患者伴有自主神經功能障礙（autonomic dysfunction, AD）［4］，主要表現(xiàn)為心率增快、血壓升高及皮膚出汗異常等，而AD是GBS患者預后不良的獨立危險因素，甚至導致死亡等嚴重不良后果［5-6］，因此我們應重視GBS患者中AD的監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)、早干預。交感皮膚反應（sympathetic skin response, SSR）技術是通過表面電極記錄皮膚發(fā)汗反應進而檢測交感神經小纖維的功能，是一種較為客觀反映自主神經功能的電生理指標［7］，目前該技術已應用于多種神經系統(tǒng)疾病診斷、鑒別診斷及預后評估中，如糖尿病周圍神經病［8］、肌萎縮側索硬化［9］、多發(fā)性硬化［10］等。本研究通過總結兒童GBS SSR的變化特征，對比SSR與傳統(tǒng)神經傳導測定對GBS早期診斷的價值，分析SSR與AD及疾病嚴重程度的關系，進而評估其對GBS預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2018年10月—2022年11月在河北省兒童醫(yī)院神經內科就診的GBS或抽動障礙患兒的臨床資料。

GBS組納入標準：（1）年齡≥4歲且≤16歲；（2）符合美國國立神經疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）中關于GBS的診斷標準［11］且Brighton分級為2級［12］；（3）發(fā)病時間＜2周；（4）至少進行2次神經電生理檢測（分別為發(fā)病2周內及4～8周）；（5）具有全面且完善的臨床病歷記錄。排除標準：（1）其他導致周圍神經損傷的疾病，如急性起病的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根周圍神經病，以及遺傳性、代謝性、營養(yǎng)缺乏性及中毒性病因等；（2）合并其他中樞神經系統(tǒng)病變，如多發(fā)性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病；（3）合并系統(tǒng)性自身免疫疾病，如甲狀腺功能減退、結締組織病等。

對照組納入標準：（1）年齡≥5歲且≤16歲；（2）平時身體健康，因“發(fā)作性肢體抖動或面部抽搐”就診需行肌電圖檢查，最后確診為抽動障礙者。排除標準：（1）有明顯肢體活動障礙者；（2）神經電生理檢測異常者；（3）頭顱影像學檢查異常者；（4）外周血自身免疫相關抗體檢測陽性者。

本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準（審批號：20230172），并獲得所有患兒或其法定監(jiān)護人的書面知情同意。

1.2 臨床資料

收集GBS組患兒性別、年齡、前驅感染史、起病至疾病高峰時間（由于治療后無患兒病情加重，故疾病高峰時間即入院時間）、面神經麻痹或延髓性麻痹等神經系統(tǒng)癥狀、AD、機械通氣、治療經過（靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換）、肢體運動功能評分（Hughes評分量表［13］，0分：健康；1分：輕微的癥狀和體征，不影響行走，可跑步；2分：無需輔助及支撐能獨立行走10 m以上，但是不能跑；3分：能在輔助支撐下行走10 m以上；4分：輪椅或臥床不起；5分：需要呼吸機輔助呼吸；6分：死亡）、腦脊液蛋白和細胞數(shù)測定。

1.3 GBS病程的界定

根據(jù)發(fā)病后臨床癥狀出現(xiàn)的時間對患兒進行分類［2］，急性期為發(fā)病2周內；進展期在發(fā)病2～＜4周；恢復期為發(fā)病4～8周。

1.4 SSR測定

采用日本光電肌電誘發(fā)電位儀（型號MEP-2306C）對患兒進行SSR檢測，選用表面盤狀電極，記錄電極置于掌心/足心，參考電極置于掌背/足背，于對側腕部正中神經或脛神經給予電刺激，刺激持續(xù)時間為0.2 ms，電刺激強度為30 mA，刺激間隔30 s，放大器濾波帶寬為0.5～2 000 Hz，靈敏度為0.1～1.0 mV/cm，分析時間為5 s，檢測指標包括起始潛伏期、波峰（N波）潛伏期及波谷（P波）潛伏期。異常判斷標準［10］：波形分化不良或各波潛伏期超過本實驗室對照組的97.5%。

1.5 常規(guī)神經傳導檢測

具體檢測項目包括：（1）運動神經（雙側正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經）傳導的末端潛伏期、運動傳導速度、近端/遠端復合肌肉動作電位波幅；（2）感覺神經（雙側正中神經、尺神經、腓腸神經、腓淺神經）傳導的感覺神經動作電位波幅及感覺傳導速度；（3）F波出現(xiàn)率及最短潛伏期。上述指標異常情況均參考Hughes電生理診斷標準［14］進行判斷。

1.6 SSR、常規(guī)神經傳導單一和聯(lián)合應用的可靠性評估

以Brighton分級為診斷GBS的金標準［12］，計算SSR、常規(guī)神經傳導單獨和聯(lián)合應用診斷GBS的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度、與金標準的一致性。其中，靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%，特異度=真陰性/（真陰性+假陽性）×100%，陽性預測值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%，陰性預測值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100%，準確度=（真陽性+真陰性）/樣本量×100%。采用Kappa值（κ值）判斷其與金標準的一致性，κ值越高表示一致性越好，一般認為κ值0.40～0.75為中、高度一致，≥0.75為一致性極好，≤0.40為一致性差［15］。

1.7 短期及長期預后評估

GBS起病1個月（短期）及起病6個月（長期）時采用Hughes評分量表進行評定［13］，≤2分（即可以獨立行走）為預后良好，＞2分為預后不良。

1.8 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 GBS組與對照組SSR結果比較

GBS組25例，年齡4～15歲；對照組30例，年齡5～15歲。兩組年齡、性別、體重指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組掌心及足心均可引出SSR波形，而GBS組急性期8例（32%）掌心及足心均未引出SSR波形，3例（12%）掌心及足心SSR潛伏期（包括起始、N波及P波）均延長，7例（28%）僅足心SSR潛伏期（包括起始、N波及P波）延長。GBS患兒急性期足心SSR起始潛伏期、N波潛伏期長于對照組（P＜0.05），掌心SSR潛伏期（包括起始、N波及P波）與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。GBS組急性期SSR異常率（至少1個掌心或足心SSR異常）高于對照組［72%（18/25）vs 0（0/30），χ2=32.108，P＜0.001］。GBS組進展期SSR表現(xiàn)為波形從未引出至潛伏期延長，或潛伏期逐漸縮短。GBS組恢復期SSR表現(xiàn)為潛伏期進一步縮短，直至潛伏期正常。見圖1。

圖1 GBS患兒SSR動態(tài)演變

表1 GBS組與對照組的基本資料及急性期SSR結果比較

25例GBS患兒中，19例（76%）存在前驅感染史，均為上呼吸道感染；6例（24%）需要機械通氣；17例（68%）伴有AD，其中竇性心動過速9例，高血壓2例，排尿障礙4例，皮膚出汗異常6例。18例SSR測定異常患兒中，13例（72%）伴有AD，5例（28%）不伴AD。4例（16%）伴有AD但SSR測定正常。

2.2 急性期SSR、常規(guī)神經傳導單一和聯(lián)合應用診斷GBS的可靠性評估結果

單一SSR、常規(guī)神經傳導早期診斷GBS的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度（κ值分別為0.74、0.66）與Brighton分級之間一致性較高。聯(lián)合檢測（SSR+常規(guī)神經傳導）早期診斷GBS的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度（κ值為0.85）與Brighton分級之間一致性極好，靈敏度、準確度相比單一SSR或常規(guī)神經傳導測定均有提高。見表2。

表2 SSR、常規(guī)神經傳導單一和聯(lián)合應用早期診斷GBS患兒的可靠性評估結果

GBS患兒恢復期SSR異常6例（24%），常規(guī)神經傳導異常17例（68%），較急性期SSR及常規(guī)神經傳導異常比較，12例患兒SSR恢復正常，新增1例常規(guī)神經傳導異常。

2.3 GBS患兒SSR測定與疾病嚴重程度、電生理亞型及預后的關系

SSR異常GBS患兒在疾病高峰、發(fā)病1個月及發(fā)病6個月時Hughes評分與SSR正常GBS患兒比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。21例AIDP患兒中，SSR異常16例（76%）；4例AMAN患兒中，SSR異常2例（50%）。發(fā)病1個月時預后良好與不良分別為18例（72%）和7例（28%），其中預后不良的GBS患兒SSR測定全部異常，見表3。發(fā)病6個月時，25例（100%）GBS患兒全部預后良好。

表3 SSR正常與異常GBS患兒的臨床資料比較

3 討論

GBS是一類自身免疫介導的急性炎性周圍神經譜系疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為肢體無力，伴或不伴感覺障礙，目前存在多種亞型，以AIDP和AMAN為主［16］。兒童GBS早期診斷相對困難，更加依賴輔助檢查，如神經電生理及腦脊液測定，但有時在疾病早期，電生理指標正常且腦脊液無蛋白-細胞分離時，積極尋找一種敏感且客觀的標志物，一是能更早期識別GBS，二是能準確預測GBS預后，是臨床實際工作中亟待解決的問題。

SSR是通過皮膚發(fā)汗反應檢測交感節(jié)后C類小纖維的功能，進而反映自主神經的功能狀態(tài)［17］。國內外有關SSR在成人GBS中的研究表明，SSR異常表現(xiàn)以波形消失為主，起始潛伏期延長伴或不伴波幅減低［18-19］。本研究中GBS患兒急性期SSR異常主要表現(xiàn)為波形消失或起始潛伏期延長，SSR異常率高于對照組，與以往研究報道［18-19］相一致。本研究納入的抽動障礙患兒均可引出SSR，波形分化良好，掌心及足心起始潛伏期中位數(shù)分別為1.21 s及1.69 s，與國內外研究報道的健康兒童SSR起始潛伏期平均值（掌心1.15～1.28 s；足心1.48～1.72 s）［20-21］大體相似。考慮到SSR波幅在機體重復連續(xù)刺激后會逐漸下降，且變異度較大［22-23］，故本研究未將波幅納入分析。

約66.7% GBS患者合并AD，主要表現(xiàn)為心血管功能障礙（心率增快、高血壓或低血壓）、胃腸道功能障礙（腸梗阻、便秘）及皮膚出汗異常等［4］，且GBS病死率為3%～10%，主要為心血管功能障礙或呼吸衰竭所致［11，24］。鑒于GBS患者合并AD的發(fā)病率及病死率的臨床風險較高，在GBS整個病程中識別AD意義重大。本研究中，68%GBS患兒合并AD，主要表現(xiàn)為心動過速或高血壓，與以往研究［4］一致；52%（13/25）GBS患兒同時存在AD合并SSR測定異常，20%（5/25）患兒僅表現(xiàn)為SSR測定異常而無AD的臨床表現(xiàn)，即為亞臨床AD。因此，SSR測定異常提示臨床出現(xiàn)AD的風險較高，SSR可成為早期識別GBS患兒合并AD的電生理標志物。

常規(guī)神經傳導測定及腦脊液蛋白-細胞分離對早期診斷GBS至關重要［25］。本研究得出聯(lián)合檢測（SSR+常規(guī)神經傳導）早期診斷GBS的靈敏度及準確度相比單一SSR或常規(guī)神經傳導測定均有所提高，提示SSR對于早期輔助診斷GBS，尤其對于病程早期常規(guī)神經傳導測定正常的患兒來說有一定意義。同時，本研究通過動態(tài)觀察GBS患兒的SSR及常規(guī)神經傳導測定結果，得出恢復期SSR異常情況低于常規(guī)神經傳導，表明自主神經小纖維恢復早于感覺、運動神經大纖維，分析原因與神經纖維超微組織結構有關，自主神經由直徑小的薄髓神經纖維組成，而感覺、運動周圍神經由直徑大的有髓神經纖維組成，周圍神經髓鞘和軸索再生是一個自然修復過程，直徑大的神經纖維需要更長時間完成修復。因此，SSR也可作為一種客觀的電生理學標志物監(jiān)測疾病治療情況。

一項關于兒童GBS AD的隊列研究顯示，AD的存在與疾病嚴重程度及預后顯著相關［26］。本研究中，SSR異常GBS患兒疾病嚴重程度、短期預后與SSR正常GBS患兒比較雖差異無統(tǒng)計學意義，但6例行機械通氣的患兒SSR測定均異常，疾病較重（需機械通氣）的構成比較高（33% vs 0），且短期預后不良的GBS患兒SSR測定均異常。SSR測定與電生理亞型的相關性各學者研究結果不一致，有的學者指出SSR異常提示脫髓鞘病變［18］，有的學者指出SSR異常與軸索病變相關［27］。本研究中AIDP患兒SSR異常比例（76%）較AMAN患兒（50%）偏高，因此SSR測定對GBS患兒的電生理分型也有一定的參考意義。

綜上所述，GBS患兒常合并AD，SSR技術可以早期輔助診斷GBS、監(jiān)測疾病治療情況，對于評估疾病嚴重程度及短期預后也有一定幫助。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。