抗癲癇發作藥物不良反應管理指南（2023）

中國抗癲癇協會青年委員會；中國抗癲癇協會精準醫學與藥物不良反應監測專業委員會

癲癇是一種常見神經系統疾病，是神經元高度同步化放電所致反復癇性發作的慢性疾病。其病因復雜，包括結構、遺傳、感染、代謝、免疫及其他未知病因等［1］。目前對新診斷癲癇患者，抗癲癇發作藥物（anti-seizure medication, ASM）仍是治療的基石，約70%患者通過ASM治療，癲癇發作可得到良好控制［2］。理想的ASM治療是達到無發作或者盡可能少發作，幾乎沒有不良反應或僅有可耐受的不良反應，從而提高患者生活質量。

盡管不同ASM的化學結構和作用機制不同，但有很多類似的不良反應。據統計，大約一半的癲癇患者面臨藥物不良反應的問題，包括困倦、記憶減退、步態不穩等。這些不良反應導致患者治療依從性差，藥物滴定困難，治療劑量不達標，甚至停用，從而導致治療失敗。充分認識ASM相關不良反應，早期識別其高危因素并進行有效管理，可以預防或減少不良反應的發生，提高癲癇患者的整體管理水平。因此，中國抗癲癇協會青年委員會和中國抗癲癇協會精準醫學與藥物不良反應監測專業委員會組織癲癇領域專家，包括兒童神經、神經內科、神經外科、循證醫學等領域專家成立ASM不良反應管理指南制訂專家工作組（簡稱工作組）。專家們在全面文獻檢索的基礎上，以問題為導向，聚焦ASM在神經精神系統、心血管系統及胎兒不良反應方面的管理，涉及藥物包括苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、氯硝西泮、奧卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、吡侖帕奈、左乙拉西坦、拉考沙胺、唑尼沙胺、艾司利卡西平和布瓦西坦等，經嚴格評估文獻證據分級，反復討論修改，歷時15個月完成了ASM不良反應管理指南（簡稱本指南）的制訂，對ASM不良反應相關臨床問題給出了較詳細的循證推薦，以期指導我國各醫療機構的癲癇專科、兒童神經科、神經內科、神經外科醫務工作者的臨床實踐。

1 指南制訂過程及方法

1.1 總體流程

本指南工作組下設專家組、方法學組、秘書組。根據國際實踐指南報告規范（reporting items for practice guidelines in healthcare, RIGHT）［3］和英國牛津大學循證醫學中心證據分級和推薦標準［4］，參考循證臨床指南的形成與應用［3，5-6］，工作組有計劃按步驟實施臨床問題調查、證據檢索及分級評價，提出推薦意見，最終完成本指南。本指南已在國際指南注冊平臺（https://g-i-n.net/international-guidelines-library）進行注冊，注冊信息見：https://guidelines.ebmportal.com/node/70465。

1.2 指南使用人群和目標人群

本指南供我國各級醫療機構的癲癇專科、兒童神經科、神經內科、神經外科醫務人員使用。推薦意見的目標人群為癲癇患者。

1.3 構建指南臨床問題

對中國抗癲癇協會青年委員會成員開展專家訪談，共收集整理與ASM不良反應相關的20個問題，后經過德爾菲法及專家討論等環節，最終確定13個臨床問題。構建問題遵循臨床研究設計時使用“PI（E）CO”原則：P代表研究對象（population），I（E）代表干預（intervention）或暴露（exposure），C代表比較（comparison），O代表結局指標（outcome）。

1.4 文獻檢索、證據等級評價及形成推薦意見

根據構建的臨床問題，系統檢索PubMed、Embase（Ovid）、Cochrane Library、萬方數據、中國知網數據庫，獲取中文和英文相關文獻。通過文獻題目、摘要進行初步篩查，并通過閱讀全文進行復篩，確定最終納入的文獻。文獻篩查流程見圖1。文獻檢索截止日期為2022年10月1日。參考英國牛津大學循證醫學中心證據分級和推薦標準［4］，對納入文獻評級并且針對治療措施進行證據等級評價（表1）。2位專家同時、獨立進行評判，若評判出現分歧，通過討論達成一致結論或由第3位專家裁決。專家組基于研究證據質量、干預措施間的利弊平衡、指南目標群體的價值觀與偏好、成本與資源耗費等因素，擬定初步推薦意見。推薦強度分為4個等級，即強推薦（A）、可推薦（B）、慎重推薦（C）和僅在一定范圍內推薦（D）。專家組對每一條推薦意見進行無記名投票，共識率達到80%以上即達成專家共識，形成最終推薦意見。如指南制訂中出現臨床實踐中已采用的治療措施因文獻檢索難以找到證據或證據質量低無法被采納的情況，則通過德爾菲法在專家組內投票表決得出推薦意見。

圖1 文獻篩查流程圖

1.5 初稿撰寫和外部評審

本指南2022年3月成立制訂工作組。2022年10月完成關于我國ASM不良反應相關問題的調查。2022年10月完成第一稿，后經工作組專家5次研討和7次修改形成征求意見稿。由5名外部同行專家評審，根據其反饋意見和建議進行完善，最后于2023年6月正式成稿。

1.6 指南傳播、實施與評價

本指南將通過《中國當代兒科雜志》進行傳播。中國抗癲癇協會青年委員會將對本指南推薦意見的結局指標和績效評估進行監測，對比分析基線測量結果和指南干預后結果，擬每5年更新一次。

2 ASM的神經精神系統不良反應

ASM引起的神經精神系統不良反應常見于啟動用藥后30 d之內，與藥物起始劑量、加量速度相關。這些神經精神系統不良反應中，頭暈、頭痛、疲勞、睡眠障礙等不良反應相對常見且容易耐受，因此未進行證據梳理。本指南只針對其中的感覺異常、共濟失調、情緒障礙、認知障礙、記憶力下降和攻擊性行為這6種不良反應進行了證據梳理。

臨床問題1：開始ASM治療前及治療中，如何評估患者神經精神系統不良反應發生風險？

推薦意見1：建議用藥前詢問患者既往神經精神系統疾病史、基礎病及用藥史。接受ASM治療過程中關注所有癲癇患者的神經精神系統不良反應，尤其是女性或青少年期慢性癲癇和既往有精神疾病、智力障礙或行為障礙史的患者（證據級別Ⅲ～Ⅴ級，推薦強度B）。

癲癇與抑郁癥通常為共患疾病。癲癇患者比無癲癇史患者的精神狀態評分更差［7］（證據級別Ⅲ級）。尤其難治性癲癇［8］（證據級別Ⅳ級）及高癲癇發作頻率［9］（證據級別Ⅴ級）是患者抑郁癥發生的危險因素，需重點關注。顳葉癲癇是記憶障礙不良反應發生的主要危險因素［10］（證據級別Ⅲ級）。文獻報道中每種不良反應的發生率不同，其中感覺異常為3.65%～9%［11-12］，共濟失調為2.29%～7%［12-13］，情緒障礙為3.2%～32.8%［9，14］，記憶力下降/認知損害為23.9%～68%［15-16］，攻擊性行為為0.5%～7%［17-18］。

一項前瞻性隊列研究表明女性是ASM治療發生情緒障礙，尤其自殺傾向等嚴重不良反應的危險因素（證據級別Ⅲ級）。其中孕婦在妊娠晚期抑郁癥狀發生率高于普通人群［19］（證據級別Ⅲ級）。

兩項隊列研究表明，青少年慢性癲癇患者較新發癲癇患者有更高的抑郁風險［19-20］（證據級別Ⅲ級）。

多項研究表明，癲癇患者有精神疾病、智力障礙或行為障礙病史是精神不良事件重要的危險因素［21-23］（證據級別Ⅲ級）。既往有精神疾病史是發生自殺傾向及認知不良事件［24］（證據級別Ⅲ級）的危險因素。一項病例系列研究顯示，有吡侖帕奈相關攻擊性行為的患者中三分之一存在智力障礙［25］（證據級別Ⅳ級）。

此外，一項橫斷面研究表明月收入低、喪偶或離異均會增加抑郁或焦慮的發生［9］（證據級別Ⅴ級）。服用ASM的患者也應重視可導致情緒波動的社會因素等。

臨床問題2：為減少患者神經精神系統不良反應的發生，ASM治療過程中，如何優化藥物的用法和用量？

推薦意見2：注意ASM的給藥劑量、加量速度、血藥濃度及用藥品種數量。在病情可控情況下，盡量使用單一藥物治療，低劑量起始，緩慢加量，必要時監測峰值血藥濃度（尤其高劑量用藥患者）（證據級別Ⅰ～Ⅳ級，推薦強度B）。

ASM相關的神經精神系統不良反應與藥物的劑量、加量速度、血藥濃度、藥物種類相關。一項隨機對照研究表明高劑量（8～12 mg/d）是吡侖帕奈導致易怒、攻擊和憤怒等不良反應的高危因素［26］（證據級別Ⅱ級）。多項研究表明高血藥濃度或高劑量是拉莫三嗪（≥400 mg/d）、奧卡西平（≥1 200 mg/d）相關共濟失調或暴力行為的高危因素［27-30］（證據級別Ⅰ～Ⅳ級）。一項隊列研究表明高起始劑量（25 mg）和快速加量方案（25 mg/2周）與托吡酯精神不良事件有關［22］（證據級別Ⅲ級）。

一項橫斷面研究表明多藥治療比單藥治療有更多不良反應［31］（證據級別Ⅲ級）。一項隊列研究表明ASM多藥治療是難治性癲癇患者認知缺陷或抑郁的重要危險因素［32］（證據級別Ⅲ級）。

目前，多種ASM有相對明確的血藥濃度范圍，臨床醫生可參考血藥濃度范圍并結合患者癥狀調整給藥劑量。

臨床問題3：ASM治療期間，如何評估患者神經精神系統不良反應發生情況？

推薦意見3：用藥期間應定期評估患者精神狀態、神經系統體征和生活質量，必要時選擇相應量表進行評估，以便及時發現精神和情緒障礙，并及時干預（證據級別Ⅲ級，推薦強度B）。

多個臨床研究在設計中對癲癇患者使用ASM治療前、中、后，根據患者臨床癥狀選擇智商、焦慮、抑郁、整體心理困擾、精神癥狀、睡眠障礙、自殺行為或意念等不同評估量表對患者精神狀態進行評估［32-35］（證據級別Ⅲ級）。

一項隨機對照研究表明，癲癇患兒認知功能與腦電圖放電指數密切相關，腦電圖放電指數＜0.5的患兒視空間功能、命名能力、計算力等評分均高于腦放電指數≥0.5的患兒，提示治療兒童癲癇時需定期監測腦電圖［36］。

臨床問題4：ASM治療期間，若出現嚴重神經精神系統不良反應，如何處置？

推薦意見4：當出現嚴重神經精神系統不良反應時，要及時調整ASM藥物劑量或停藥，及時到醫院就診（證據級別Ⅲ～Ⅳ級，推薦強度C）。

多個臨床研究表明，一旦出現神經精神系統不良反應，減停ASM可以減輕癥狀。在一項回顧性研究中，所有9例患者在停用或減量拉莫三嗪后，不良神經行為均有顯著改善或消失［27］（證據級別Ⅳ級）。一項病例系列研究表明，攻擊性行為在停用吡侖帕奈后可減輕或恢復，未停用的患者通過減少劑量可降低攻擊行為的發生率［25］（證據級別Ⅳ級）。一項前瞻性觀察性研究顯示，所有患者在停用或減量左乙拉西坦后幾天內，精神癥狀均有所改善［21］（證據級別Ⅲ級）。一旦出現危及生命的嚴重神經精神系統不良反應，需馬上停用ASM。一項開放標簽隨機對照研究表明，2例患者服用左乙拉西坦分別感到自殺意念并自殺未遂，停藥后相關癥狀均消失［33］（證據級別Ⅲ級）。

3 ASM的心血管系統不良反應

癲癇與心血管疾病在一定程度上互為因果且密切相關。一方面，癲癇患者由于遺傳易感性及某些離子通道基因異常等，導致癲癇發作時伴隨自主神經功能障礙而發生心律失常；心血管疾病（如嚴重的阿斯綜合征、室性心律失常等）也可以誘發癲癇發作；另一方面，某些ASM可引起體重增加、胰島素抵抗、代謝綜合征、動脈內膜中層改變、血清尿酸水平升高，增加心血管疾病的發生風險。其次，ASM中的膜穩定劑藥物（如鈉、鉀通道阻滯劑）通過調控神經元興奮/抑制來治療癲癇，但同時也可影響心肌細胞的電傳導，可能引起房室傳導阻滯等較為罕見且可能致命的嚴重不良反應。以“抗癲癇發作藥物”、“心血管不良反應”等為關鍵詞進行檢索，結果顯示ASM引起的心血管不良反應主要包括心律失常、低血壓、心力衰竭等，其中心律失常的報道最多。

臨床問題5：ASM用藥前針對心血管不良事件需要考慮哪些問題？

推薦意見5：用藥前關注患者年齡、是否吸煙、既往心腦血管患病情況，對具有多個心血管疾病高危因素的患者盡量避免使用心血管不良反應發生率較高的ASM，應定期進行心電圖和心臟超聲檢查，監測血壓。應了解ASM導致心血管不良事件的發生率，告知患者可能發生的心臟不良事件（證據級別Ⅰ～Ⅲ級，推薦強度B）。

兩項Meta分析的結果表明，服用左乙拉西坦或苯妥英鈉后發生心律失常的比例分別為0.2%與0.63%，拉考沙胺導致的心悸發生率為1.4%［37-38］（證據級別Ⅰ級、Ⅲ級）。多項研究表明拉考沙胺或其他ASM引起心動過緩、Ⅰ度房室傳導阻滯的比例為0.8%～2.6%［38-40］（證據級別Ⅰ～Ⅲ級）。一項回顧性隊列研究表明持續靜脈滴注咪達唑侖（治療時間≥2 h）患者中，約18%發生心動過緩［41］（證據級別Ⅲ級）。另一項研究表明，服用布瓦西坦后患者出現心動過速（0.5%）、心悸（0.3%）、心動過緩（0.2%）、Ⅰ度房室傳導阻滯（0.2%）、心絞痛（＜0.1%）等不良反應，但無需進行額外的心臟監護［42］（證據級別Ⅱ級）。一項回顧性隊列研究描述在28例靜脈輸注磷苯妥英患者中，2例出現房室傳導阻滯［43］（證據級別Ⅲ級）。

兩項回顧性隊列研究表明，ASM引起的低血壓可能與緩慢心率降低有關，在靜脈快速給藥的患者中較為常見［40，44］（證據級別Ⅲ級）。ASM導致的心力衰竭少有報道。一項隨機對照研究中，使用布瓦西坦單藥治療7～9個月時，1例（3%）患者出現充血性心力衰竭［45］（證據級別Ⅱ級）。

口服ASM患者發生心血管不良事件明顯少于靜脈用藥，不同的注射速度導致的心血管系統不良反應也有差異。一項回顧性隊列研究表明，拉考沙胺不同給藥方法引起PR間期延長的比例不同，但兩組中各只有1例記錄到PR間期＞200 ms［40］（證據級別Ⅲ級）。一項系統評價表明，口服過量苯妥英鈉可能出現心律失常等不良反應，用藥期間需進行心臟監測［46］（證據級別Ⅱ級）。

臨床問題6：在使用存在心臟不良反應的ASM期間，患者應該注意什么？

推薦意見6：在使用存在心臟不良反應的ASM期間，應告知患者避免心律失常的誘發因素：吸煙、飲酒、喝咖啡、運動及精神刺激等，積極控制高血壓等引發的心血管事件風險（證據級別Ⅲ級，推薦強度B）。

患者既往存在心臟結構、心臟功能、電傳導、血鉀水平、血脂代謝異常等均可影響ASM致心血管不良反應的概率。一項前瞻性研究表明，基線心電圖異常的患者（56%）使用ASM后均出現心臟不良反應。一項隨訪研究表明，患者的基礎心臟狀況和出現心血管不良反應有一定相關性［47］（證據級別Ⅲ級）。一項回顧性隊列研究表明癲癇發作引起的缺氧、交感神經激活等也可導致發作性心律失常。癲癇發作類型、頻率和嚴重程度也可能與心血管風險相關［48］（證據級別Ⅲ級）。此外，患者的年齡增加、男性、吸煙、高血壓和既往中風與主要心血管事件顯著相關［48］（證據級別Ⅲ級）。

臨床問題7：ASM用藥時，有哪些項目需要持續評估以減少心血管系統不良反應？

推薦意見7：在咪達唑侖用藥之前，需根據基礎血壓評估藥物治療持續時間、累積用藥的后果（證據級別Ⅰ～Ⅳ級，推薦強度B）。

推薦意見8：服用利多卡因時，注意監測利多卡因血藥濃度，當接近或＞5 mg/L時，注意心臟功能監測（證據級別Ⅳ級，推薦強度C）。

推薦意見9：服用拉考沙胺的患者，如既往病史提示有心律異常可能，應進行心電圖檢查，必要時定期監測。快速靜脈注射拉考沙胺需進行心電監護，尤其應注意老年患者發生心律失常的情況（證據級別Ⅲ級，推薦強度B）。

推薦意見1100：60歲以上患者口服苯妥英鈉前，推薦進行心電圖和心臟超聲等檢查，后期注意定期監測血壓、心電圖等，尤其在增加藥物劑量時更需謹慎（證據級別Ⅰ～Ⅳ級，推薦強度B）。

約半數癲癇持續狀態患者用藥前會出現低血壓。所有接受咪達唑侖治療的患者均應密切監測血壓。一項隊列研究表明，持續微泵注入咪達唑侖［0.07～0.19 mg/(kg·h)］易導致心動過緩的發生，約半數患者出現低血壓，1/4患者需要使用血管升壓藥物治療［41］（證據級別Ⅲ級）。

利多卡因是治療新生兒癲癇的有效藥物，但其導致的心臟不良反應較為常見，使用前后應進行血鉀水平、心臟超聲、心電圖或24 h動態心電圖檢查，必要時可減量使用并繼續觀察。心臟不良反應可能與利多卡因濃度相關，但目前證據不足［49］（證據級別Ⅳ級）。

多項研究表明，拉考沙胺引起心動過緩、Ⅰ度房室傳導阻滯的比例為0.8%～2.6%［38-40］（證據級別Ⅲ級）。在使用拉考沙胺期間發生PR間期延長與劑量增加相關，拉考沙胺不同給藥方法引起PR間期延長的比例不同（靜脈滴注19.3%，靜脈推注66.7%）［39-40］（證據級別Ⅲ級）。

一項系統評價研究表明，苯妥英出現致命性低血壓較為常見，靜脈滴注時約1/4患者出現低血壓，特別是60歲以上的患者更為常見［46］（證據級別Ⅱ級）。一項隊列研究表明，28例靜脈輸注磷苯妥英的患者中，11例（39%）出現藥物相關低血壓［43］（證據級別Ⅲ級）。

臨床問題8：如何盡量降低藥物間相互作用？

推薦意見1111：盡可能減少ASM數量，以降低藥物間相互作用，降低心肌梗死和心律失常的發生（證據級別Ⅲ級，推薦強度B）。

接受多種ASM治療的癲癇患者發生心肌梗死和心律失常的風險較單藥治療高。但應注意，癲癇本身也可導致繼發性心功能障礙和增加猝死風險。兩項回顧性隊列研究表明，使用利多卡因時聯用苯妥英［49］及持續靜脈滴注咪達唑侖的同時使用氯胺酮，均會增加心臟不良事件的發生［41］（證據級別Ⅲ級）。

另一項回顧性隊列研究表明，ASM與其他藥物聯合應用，尤其是抗血小板、抗凝劑和他汀類藥物，也與嚴重心血管事件發生顯著相關［48］（證據級別Ⅲ級）。

癲癇患者發生重大心血管事件的風險高于正常人群，但目前沒有證據表明這與部分患者服用酶誘導性ASM有關。因此，在制定藥物治療方案時，應首先考慮是否有利于控制癲癇發作。如果使用酶誘導性ASM，注意關注心血管藥物劑量，如同時服用β受體阻滯劑或其他治療心律失常的藥物，注意心電圖及藥物劑量的調整。

4 ASM的胎兒不良反應

ASM的胎兒不良反應是指患或不患癲癇的女性，在妊娠期間服用單一或多種ASM導致對胎兒任何不利的影響，包括先天畸形、低出生體重及認知障礙等。一項隊列研究表明，孕婦癲癇患病率為0.3%～0.7%［50］（證據級別Ⅲ級），癲癇可增加妊娠相關綜合征的風險，需要積極控制癲癇發作，但服用ASM可能會帶來流產風險或ASM胎兒不良反應。一項納入50項研究的Cochrane系統評價報告了妊娠期服用ASM的女性與對照組（不患癲癇組和患癲癇但未治療組）新生兒發生畸形（任何類型）的風險，數據顯示：暴露于卡馬西平的致畸風險比為1.5～2.01，丙戊酸為3.13～5.69，苯巴比妥為2.84，苯妥英為2.38～2.40，托吡酯為3.69［51］（證據級別Ⅰ級）。這提示暴露于卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯的胎兒較對照組的畸形風險升高。本指南主要針對先天性心臟病、口頜面/顱面畸形、泌尿系統畸形、骨骼系統畸形和神經系統畸形等先天畸形和低體重兒及后代認知障礙等較嚴重的不良反應進行了證據梳理。

臨床問題9：開始ASM治療育齡婦女前，要考慮哪些問題？

推薦意見1122：臨床醫師在育齡婦女用藥前，需對致畸風險進行評估，詢問病史、癲癇控制情況，以及ASM用藥情況等，充分了解患者情況，權衡癲癇疾病發作風險與胎兒不良反應之間的關系。癲癇女性若有生育計劃，如果癲癇可控，復發率較低，可考慮緩慢減量至停藥后再計劃懷孕，不建議突然停藥或自行減量（證據級別Ⅰ～Ⅲ級，推薦強度B）。

最常見的先天畸形包括：心臟畸形、唇腭裂、脊柱裂、尿道下裂、畸形足和神經管畸形等。一項系統評價結果表明，巴比妥類、苯妥英、加巴噴丁［52］（證據級別Ⅱ級）暴露與先天性心臟畸形相關，另一項系統評價結果表明苯巴比妥暴露與心臟畸形顯著相關，發生率高于托吡酯、奧卡西平［51］（證據級別Ⅰ級）。若多種ASM合用，如卡馬西平+苯妥英、苯巴比妥+丙戊酸、苯妥英+丙戊酸、卡馬西平+氯硝西泮，會顯著增加心臟畸形的發生率［52］（證據級別Ⅱ級）。

一項前瞻性隊列研究結果表明，孕期服用卡馬西平的癲癇患者后代面部畸形率增高［53］（證據級別Ⅲ級）。一項系統評價表明，丙戊酸和苯巴比妥與口頜面/顱面畸形［51］的發生相關（證據級別Ⅰ級），而另一項系統評價顯示，苯妥英鈉暴露也與唇裂、腭裂等面部畸形［52］的發生相關（證據級別Ⅱ級）。一項病例對照研究表明，孕早期托吡酯暴露與唇裂相關（OR=5.4，95%CI：1.5～20.1）［54］（證據級別Ⅱ級）。一項系統評價結果表明乙琥胺單藥治療與發生唇裂/腭裂顯著相關（n=29，OR=22.22，95%CI：4.56～87.64）［52］（證據級別Ⅱ級）。

與ASM相關的泌尿系統畸形主要是尿道下裂。系統評價結果表明，母孕期服用丙戊酸、卡馬西平、苯妥英與子代尿道下裂畸形的發生有關（證據級別Ⅰ級），服用加巴噴丁與男性子代尿道下裂相關［52］（證據級別Ⅱ級）。

一項系統評價結果表明，丙戊酸暴露與多種骨骼系統、神經系統發育異常相關［51］（證據級別Ⅰ級）。與正常女性相比，母孕期服用丙戊酸的兒童骨骼/四肢畸形的發生風險較高（RR=16.40），但與未服用ASM的癲癇女性相比，未見顯著差異［51］（證據級別Ⅰ級）。另一項回顧性隊列研究表明，母孕期服用丙戊酸還與子代頭圍較小及雙側橈骨發育不良相關（證據級別Ⅲ級）［55］。兩項隊列研究結果表明，母孕期卡馬西平單藥治療與子代脊柱裂顯著相關［56］（證據級別Ⅰ級），但相關性低于丙戊酸。暴露于卡馬西平的胎兒頭圍明顯較小［57］（證據級別Ⅲ級）。兩項隊列研究結果表明暴露于托吡酯的嬰兒小頭畸形發生風險較高［57-58］（證據級別Ⅲ級）。母孕期乙琥胺單藥治療可能與畸形足相關［52］（證據級別Ⅱ級）。

一項前瞻性隊列研究結果表明，母孕期ASM暴露（包括卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪）與低體重兒無明顯相關性［59］（證據級別Ⅲ級）。但越來越多的證據提示，ASM暴露可能與宮內胎兒生長緩慢相關。一項回顧性隊列研究表明，ASM暴露組低體重兒發生率明顯高于未暴露組［60］（證據級別Ⅱ級）。另一項回顧性隊列研究表明，接受ASM聯合治療的癲癇婦女分娩的足月新生兒進入新生兒護理病房的風險明顯增加，且暴露于氯硝西泮（n=14）的癲癇婦女其子代早產、低出生體重、小于胎齡兒、嬰兒死亡和進入新生兒護理病房的風險增加了2～4倍［61］（證據級別Ⅱ級）。一項前瞻性隊列研究表明，暴露于拉莫三嗪的胎兒出現小于胎齡兒和低體重指數風險最高［57］（證據級別Ⅲ級）。一項系統評價結果表明，母孕期服用托吡酯的新生兒的平均頭圍和出生體重最低，其中三分之二為小于胎齡兒［52］（證據級別Ⅱ級）。

ASM，特別是丙戊酸及聯合用藥，可能會增加子代認知發育受損的風險。一項前瞻性隊列研究表明，胎兒期暴露于ASM的兒童在青春期的智商低于對照組兒童。其中，暴露于單一ASM的兒童平均智商降低6分，暴露于多種ASM的兒童平均智商降低12分［62］（證據級別Ⅲ級）。另一項前瞻性隊列研究表明，與許多其他ASM相比，丙戊酸暴露導致子代認知和行為發育受損的風險增加［63］（證據級別Ⅲ級）。

癲癇會增加妊娠女性新生兒不良結局的風險。一項回顧性隊列研究表明正常女性和沒有使用ASM的女性相比，癲癇女性吸煙比例更高，流產風險較高，社會經濟地位較低，妊娠合并癥更多［61］（證據級別Ⅱ級）。這一系列的因素均可能阻礙妊娠女性對胎兒不良反應的早期識別和干預。

一項前瞻性隊列研究結果表明，對于反復妊娠的癲癇患者，既往懷孕有胎兒畸形的女性，如果在服用同樣的ASM（特別是丙戊酸）的情況下再次懷孕，胎兒畸形的風險會大大增加，這可能與母體因素或基因因素相關，但目前缺乏相關證據支持［64］（證據級別Ⅲ級）。另一項前瞻性隊列研究結果表明，患有活動性癲癇的女性，其子代小于胎齡兒發生率顯著較高，且胎兒頭圍顯著較低，生后1 min Apgar評分較低［65］（證據級別Ⅲ級）。

臨床問題1100：葉酸水平與癲癇孕婦的不良妊娠結局有關系嗎？

推薦意見1133：葉酸水平與癲癇孕婦的不良妊娠結局有關系。癲癇妊娠患者應有嚴格的產前檢查、合理的用藥指導和健康教育，適當補充葉酸（證據級別Ⅳ級，推薦強度C）。

許多研究表明母親的葉酸水平與不良妊娠結局之間存在關系。葉酸水平低會導致生長減慢和貧血，卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和撲米酮等常見葉酸拮抗劑不僅可能增加神經管缺陷的風險，還可能增加心血管缺陷、口腔裂隙和尿道畸形的風險。補充葉酸可以降低這些缺陷發生的風險［66］。一項前瞻性研究表明，孕期會出現葉酸水平的生理性降低，ASM治療可能會加劇這種反應，但是沒有證據表明葉酸缺乏本身是ASM致畸的發病機制，或者補充藥理劑量的葉酸具有抵抗ASM的致畸作用（證據級別Ⅳ級）。

臨床問題1111：妊娠女性癲癇患者有必要進行ASM的血藥濃度監測嗎？

推薦意見1144：妊娠女性服用ASM，需進行血藥濃度監測，及時調整藥品種類和藥物劑量。尤其難治性癲癇患者，需動態監測ASM的血藥濃度，根據癲癇控制情況及時調整給藥劑量，以降低新生兒不良反應（證據級別Ⅰ～Ⅲ級，推薦強度B）。

一項前瞻性隊列研究表明，卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥4種藥物主要先天性畸形風險均呈劑量依賴性增加。其中，拉莫三嗪＜300 mg/d和卡馬西平＜400 mg/d的致畸率最低，分別為2.0%和3.4%。與拉莫三嗪＜300 mg/d相比，各劑量水平的丙戊酸（＜700、≥700、≥1 500 mg）、苯巴比妥（＜150、≥150 mg）及卡馬西平＞400 mg/d的畸形風險均顯著增加［67］（證據級別Ⅲ級）。大量研究顯示，丙戊酸致畸風險呈劑量依賴性，且高風險致畸劑量為＞1 000 mg/d［51，63，68-69］（證據級別Ⅰ～Ⅲ級）。若必須用丙戊酸，控制每日劑量能降低致畸風險。其他ASM的致畸風險是否與劑量相關尚不明確。

藥物在孕婦體內的吸收、分布、代謝、排泄可能與正常女性不同，導致血藥濃度波動較大。有研究顯示，拉莫三嗪在高雌激素水平下的清除率顯著增加，左乙拉西坦因腎臟清除率增加而顯著降低，應密切跟蹤隨訪［70］。一項前瞻性隊列研究表明，丙戊酸治療組中，畸形嬰兒的母親在妊娠早期的血藥濃度顯著高于沒有畸形嬰兒的母親（445 μm/Lvs 266 μm/L），其他ASM，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平未發現這一現象［71］（證據級別Ⅲ級）。孕期體內激素、血容量、血漿白蛋白等的改變會導致ASM的藥代動力學發生明顯改變，引起ASM血藥濃度的波動。

臨床問題1122：癲癇活動期的妊娠女性聯合用藥是否可以減少ASM對胎兒的不良影響？

推薦意見1155：對于癲癇活動期的妊娠女性，盡可能單藥治療，避免多藥聯合治療，尤其避免與丙戊酸聯合治療。但單藥治療并不適合所有病例，癲癇頻繁發作也會增加胎兒不良結局的風險（證據級別Ⅰ～Ⅲ級，推薦強度B）。

一項隊列研究結果表明，與接受單藥治療的妊娠女性相比，接受多藥聯用的妊娠女性后代中主要先天性畸形的比例更高［50］（證據級別Ⅲ級），ASM聯合治療可增加小頭畸形的發生率［55］（證據級別Ⅲ級）。兩項回顧性研究表明，丙戊酸與其他ASM聯用增加致畸風險［72-73］（證據級別Ⅲ級）。一項系統評價結果表明丙戊酸聯合卡馬西平、苯妥英或拉莫三嗪增加嚴重畸形發生率［52］（證據級別Ⅱ級）。一項回顧性研究結果表明孕期拉莫三嗪暴露致重大先天畸形的風險與正常人群相比并不顯著，但孕期拉莫三嗪與丙戊酸聯合用藥，致畸率高于丙戊酸的單藥治療［74］（證據級別Ⅲ級）。一項前瞻性隊列研究結果表明，左乙拉西坦與拉莫三嗪聯合用藥的畸形發生率（1.77%；95%CI：0.49%～6.22%）低于左乙拉西坦與丙戊酸（6.90%；95%CI：1.91%～21.96%）或卡馬西平（9.38%；95%CI：4.37%～18.98%）聯合用藥的畸形發生率［75］（證據級別Ⅲ級）。

一項前瞻性隊列研究表明，與單藥治療相比，ASM多藥聯合治療顯著增加了小于胎齡兒的風險［76］（證據級別Ⅲ級）。值得注意的是，單藥治療并不適合所有病例，一項前瞻性隊列研究顯示停用ASM或單藥治療的患者在妊娠前3個月的癲癇發作率高于接受多藥治療的患者［77］（證據級別Ⅲ級）。

臨床問題1133：妊娠期婦女如果必須應用ASM聯合治療，ASM的品種應如何選擇？

推薦意見1166：妊娠期應避免服用丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥及苯妥英，尤其避免服用丙戊酸（證據級別Ⅲ級，推薦強度B）。

相比較之下，新型ASM胎兒不良反應較傳統ASM少。4項隊列研究結果表明拉莫三嗪和左乙拉西坦是目前認為妊娠期服用較為安全的ASM［74-75，78-79］（證據級別Ⅲ級）。左乙拉西坦單藥治療的致畸風險較低，但左乙拉西坦與多藥聯用的致畸風險較高。有一項前瞻性隊列研究表明，隨著丙戊酸和卡馬西平的使用減少，拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加，單藥暴露的先天畸形患病率從2000—2005年的6.0%下降到2010—2013年的4.4%［63］（證據級別Ⅲ級）。

5 小結

本指南旨在指導臨床醫生充分認識ASM相關不良反應，早期識別相關高危因素，并進行積極有效的管理，從而預防或減少不良反應的發生，提高癲癇患者的整體管理水平。

本指南工作組遵循國際循證指南制訂標準，針對臨床關注的13個問題，基于國內外證據及臨床經驗，充分考慮患者的意見，最終形成推薦意見（表2）。本指南存在一定的局限性：（1）本指南只關注了神經精神系統、心血管系統、胎兒相關不良反應，仍有其他方面不良反應未納入分析。本指南工作組考慮在指南更新時對此部分內容選擇性補充。（2）已發表的臨床研究在設計上存在較大的差異，普遍缺乏高質量研究證據，期待未來開展多中心大樣本量的研究，為精準回答上述臨床問題提供更多的高質量證據。

表2 推薦意見匯總

執筆：彭鏡（中南大學湘雅醫院兒科）、陳晨（中南大學湘雅醫院兒科）、陳蕾（四川大學華西醫院神經內科）、陳子怡（中山大學第一附屬醫院神經內科）、劉永紅（空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科）、梁建民（吉林大學第一醫院小兒神經科）

制訂專家組（按姓名拼音排序）：陳蕾（四川大學華西醫院神經內科）、陳子怡（中山大學附屬第一醫院神經內科）、季濤云（北京大學第一醫院兒科）、江文（空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科）、李文玲（河北醫科大學第二附屬醫院神經外科癲癇病區）、梁建民（吉林大學第一醫院小兒神經科）、梁樹立（首都醫科大學附屬北京兒童醫院功能神經外科）、廖衛平（廣州醫科大學第二附屬醫院神經內科）、劉永紅（空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科）、彭鏡（中南大學湘雅醫院兒科）、孫丹（華中科技大學附屬武漢兒童醫院神經內科）、張凱（首都醫科大學附屬北京天壇醫院癲癇外科）、周健（首都醫科大學三博腦科醫院功能神經外科）、吳洵昳（復旦大學附屬華山醫院神經內科）

秘書組：王曉樂（中南大學湘雅醫院兒科）、何芳（中南大學湘雅醫院兒科）、毛蕾蕾（中南大學湘雅醫院兒科）、劉方云（中南大學湘雅醫院兒科）、鄺蘇慧（首都醫科大學附屬北京兒童醫院功能神經外科）

方法學組：趙賽（上海道田循證科技有限公司）、霍艷（上海道田循證科技有限公司）

外審專家（按姓名拼音排序）：姜玉武（北京大學第一醫院兒科）、劉曉蓉（廣州醫科大學第二附屬醫院神經內科）、劉智勝（華中科技大學附屬武漢兒童醫院神經內科）、肖波（中南大學湘雅醫院神經內科）、周列民（中山大學附屬第七醫院神經內科）、鄒麗萍（解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部）

利益沖突聲明：本指南工作組所有成員聲明不存在利益沖突。