ω-3多不飽和脂肪酸防治心律失常臨床研究進展

鄒海,賀西淦,陳臻瑤,張忠偉,林瓊華,申麗華,鄭毅雋,朱彪

(1.復旦大學附屬腫瘤醫院危重癥醫學科,上海 200032;2.復旦大學腫瘤學系,上海 200032;3.復旦大學附屬腫瘤醫院肝膽外科,上海 200032;4.復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科,上海 200040)

ω-3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)在海洋生物油中以二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)形式存在,以α-亞麻酸(α-linolenic acid,ALA)形式存在于植物油[1]。據報道,2012年7.8%的美國成年人(1 880萬人)在過去30 d內消費了魚油膳食補充劑[2]。非處方ω-3PUFAs補充劑的主要來源是魚油,主要由三酰甘油組成[1]。

這些補充劑經常含有其他必需營養素,包括維生素D、維生素E和混合生育酚等[3]。美國農業部最近對ω-3PUFAs補充劑的調查顯示,每劑最常見的劑量是EPA180 mg、DHA 120 mg。自20世紀80年代末以來,觀察性和干預性研究均表明,ω-3PUFAs攝入可能與降低惡性室性心律失常和心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的風險有關[4]。此外,動物研究證實,ω-3PUFAs對室性、房性心律失常有作用[5-6]。盡管心律失常后果很嚴重,但安全有效的抗心律失常藥物開發仍然舉步維艱。幾種抗心律失常藥物可能增加心肌梗死(myocardial infarction,MI)患者因心律失常死亡的風險[7-8],即使是“最佳”的藥物治療也未能完全抑制這些心律失常[9]。例如,在接受β-腎上腺素受體拮抗劑治療的MI患者中,一年內死亡率為10%或更高,猝死約占死亡人數的三分之一[9]。在某些高危患者群體中,與目前的藥物療法相比,植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillators,ICDs)已被證明可以降低心源死亡率,為SCD患者提供更好的保護[10-11]。然而,這些設備的使用和維護成本高昂,對患者生活質量產生了負面影響。鑒于ICDs和各種抗心律失常藥物相關的不良結果,開發更有效的抗心律失常療法迫在眉睫。然而,以往對ω-3PUFAs和心律失常的研究筆者很少見到。筆者在探索ω-3PUFAs對心律失常影響的研究基礎上,總結ω-3PUFAs防治心律失常的研究及其進展。

1 ω-3PUFAs防治心律失常的相關機制

體外研究證明,ω-3PUFAs可增加動作電位閾值,降低心肌興奮性,在心肌缺血導致的心律失常或受損細胞尤其明顯。此外,動物實驗證明,將ω-3PUFAs摻入膜磷脂會改變膜微結構域理化性質,并調節許多細胞功能,包括信號轉導、蛋白質轉運和離子通道動力學改變在內的許多細胞功能,具有潛在的抗炎和抗心律失常作用[12]。大多數單細胞電生理研究都揭示了其對離子電流的抑制,如快速鈉電流[13-14]、超快速激活延遲外向鉀電流[15-16]、快速激活延遲整流外向鉀電流[17]和L型鈣電流[18]。然而,據報道,ω-3PUFAs增強了緩慢激活延遲整流外向鉀電流[19]和外向整流鉀電流[20]。此外,ω-3PUFAs的進入與線粒體質子泄漏呈正相關[21],其通過脂質運輸或飲食干預增加線粒體DHA含量,增強質子運動[22]。因ω-3PUFAs與調節基因表達的幾種核受體和轉錄因子相互作用從而調節各種炎癥途徑[23-24]。ω-3PUFAs可以拮抗具有促炎作用的前列腺素E2的形成,并減少核因子的激活[25-26]。此外,ω-3PUFAs通過環氧合酶和脂氧合酶衍生的促炎癥消退遞質以及EPA和DHA代謝產生的單環氧化物發揮抗炎作用。ω-3PUFAs水平的適度增加可能足以誘導活性氧升高,激活隨后的抗氧化反應,但不會激活細胞死亡途徑[25]。實驗動物模型表明ω-3PUFAs可能通過預防絲裂原激活的蛋白激酶激活、減少基質金屬蛋白酶活性和連接蛋白再分布逆轉心房顫動(房顫)介導的心房結構變化[27-28](圖1)。

LA:亞油酸;PUFA:多不飽和脂肪酸;GLA:γ-亞麻酸;DGLA:二高γ-亞麻酸;AA:花生四烯酸;COX:環氧合酶;LOX:脂加氧酶;LTA4:白三烯A4;15-R-HETE:15R-羥基二十碳二烯酸;PLA-2:磷脂酶A2;ALA:α-亞麻酸;SDA:亞麻油酸;EPA:二十碳五烯酸;CYP450:細胞色素P450;DHA:二十二碳六烯酸。圖1 PUFAs對炎癥及脂質代謝作用機制

2 ω-3PUFAs防治心律失常的臨床研究

2.1室性心律失常和心臟猝死 GISSI-Prevenzione試驗是一項里程碑式的研究,該研究顯示,每天服用ω-3PUFAs 1 g的患者在MI后的2年隨訪中,SCD減少45%[29]。由于SCD通常由室性心律失常引發,因此對SCD的影響可以理解為ω-3PUFA抗心律失常效應,可能的機制已在體外和體內試驗被證實[30]。然而,最近有3項具有臨床終點的干預試驗(Alpha-Omega、OMEGA和SuFOL.OM3)結果并不樂觀[31-32],盡管其中一項試驗的亞組分析揭示了其對糖尿病患者的保護作用[33],但其他研究并不支持其減少SCD發生。觀察研究表明,食用魚類脂肪與降低SCD風險有關[28],同時細胞膜中低水平ω-3PUFAs與MI后立即心室顫動的風險增加有關[34]。心率變異性是SCD和室性心律失常的已知預測因子,在動物和人類研究中均表明心率變異被ω-3PUFAs正向調節[35]。根據心率變異性數據,ω-3PUFAs似乎能夠降低心率,這可能降低心血管死亡率[36-37]。在患有缺血性心臟病(ischemic heart disease,IHD)植入ICD的患者中,CHRISTENSEN等[38]報告了ω-3PUFAs的血清含量與心律失常事件之間的負相關,表明其可能存在抗心律失常效應。就首次心室顫動、室性心動過速或死亡的時間而言,盡管在冠狀動脈疾病亞組中可以觀察到下降趨勢,但對ICD患者的3項大型試驗的薈萃分析[39]發現,魚油沒有令人信服的保護作用。在對3項研究中兩項數據匯總的亞組分析中,之前患有室性心動過速但沒有服用抗心律失常藥物的患者在ω-3PUFAs組中表現出更高的室性心動過速/室顫風險趨勢。該項研究提示,魚油對近期MI的患者發生室性心動過速有保護作用,其原因可能是魚油能預防由觸發激動和動作電位延長為主要機制的患者發生心律失常。最近,GISSI心力衰竭試驗的子研究[40]涵蓋了566例植入ICD的心力衰竭患者,結果顯示實驗組發生室性心動過速/心室顫動比例有下降趨勢,差異無統計學意義。對ICD放電數量進行分層分析時,也觀察到類似趨勢。總體而言,這些ICD研究中對ω-3PUFAs的反應異質性可以用不同的研究人群,以及心律失常(缺血性/非缺血性)的起源來解釋。ω-3PUFAs已在3項小型研究中進行了測試,第一項研究包括植入ICD患者10例,研究規模小且為非盲,沒有安慰劑組[41]。可誘發室性心動過速的7例患者中,有5例患者在靜脈輸注ω-3PUFAs后不再可誘導。在METCALF等進行的一項研究中[42],12例誘導性室性心動過速患者每天接受ω-3PUFAs0.9 g治療,持續6周。治療后,與14例對照患者相比,5例患者不再發生室性心動過速,但差異無統計學意義。最近,MADSEN等[43]進行了一項隨機、安慰劑對照、交叉設計的研究,其中包括6例植入ICD患者,隨機輸注ω-3PUFAs3.9 g或安慰劑,在安慰劑組可誘發室性心動過速的5例患者中,2例患者經過ω-3PUFAs處理后不再發生,2例患者需要更強的刺激才能誘發室性心動過速。總體來說,盡管對植入ICD患者進行的研究規模小,但結果表明靜脈注射和長期口服補充ω-3PUFAs可能降低室性心動過速的風險(表1)。

表1 ω-3PUFAs對心臟驟停的影響Tab.1 Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on sudden cardiac arrest

2.2房顫 房顫是最常見的心律失常類型,當心房組織電生理異常時就會發生心律失常。房顫增加了卒中和心力衰竭發病率,其發生率隨著人口的老齡化而增加[44-46]。根據2010年歐洲心臟病學會的指南,由于缺乏足夠的證據,不建議將ω-3PUFAs用于預防房顫[47]。然而近年來,有報道稱,ω-3PUFAs可以降低各種情況下的房顫發病率,如冠狀動脈旁路移植[48-50]、心力衰竭[51],以及房顫復律[52]。

此外,ω-3PUFAs已被證明主要通過抑制房顫的快速局灶性異位放電來防止房顫的誘導和持續[27,53-54]。KUMAR等[53]報道,人類補充ω-3PUFAs可以降低對誘發性房顫的易感性。長期補充ω-3PUFAs的房顫患者表現出延長肺靜脈、左心房有效不應期(effective refractory periods,ERPs),以及對肺靜脈 (pulmonary veins,PVs)內起搏的敏感性降低[54]。DA等[27]還報道ω-3PUFAs治療可預防快心率狀態下心房電重構,能延長房顫的ERP。進一步研究表明,ω-3PUFAs治療后ERP延長至少部分通過以濃度依賴性方式抑制人心房鉀電流和電壓門控鈉電流而發生[15]。此外,MORENO等[55]發現ω-3PUFAs可以抑制ERP縮短活動的觸發來發揮抗心律失常作用。

補充ω-3PUFAs可以降低心臟手術后各種情況下房顫發生率。ω-3PUFAs可以減少心房纖維化、肥大和炎癥,并減少心房增大。ω-3PUFAs預處理可提高持續性房顫復律患者的心房排空速度,降低復律后的心房機械頓抑[56]。關于ω-3PUFAs預防心臟手術后房顫的有效性,相關研究提供了相互矛盾的結果[48,57]。也有報道ω-3PUFAs減少結構性心房重構,容易導致房顫發生發展[58]。盡管這些研究大多報道了ω-3PUFAs對術后房顫的影響[59-60],就心臟手術前的預處理而言,ω-3PUFAs難以充分滲入心肌肌膜[60]。DHA治療在降低術后房顫發生率方面似乎比EPA治療更有效[61]。一項薈萃分析顯示,EPA/DHA比例為1/2可以產生積極結果,而其他使用較小比例的DHA對術后房顫預防沒有顯著影響[62]。進一步設計良好的研究需要在心臟手術前至少1個月給予足量ω-3PUFAs預處理,以及使用DHA含量高的制劑來得出更明確的結論。然而,在心臟手術前使用ω-3PUFAs進行充分預處理十分困難,因為通常需要手術的心臟疾病,其嚴重程度不允許在其診斷和手術之間有太多延遲。

ω-3PUFAs對心衰患者預防房顫發生的作用尚未得到充分研究。在GISSI-心衰試驗中,慢性心衰患者在心衰推薦治療的基礎上,被分配到接受ω-3PUFAs 1 g或安慰劑治療組[51]。盡管ω-3PUFAs基線水平和房顫發生存在反比關系,但這項研究顯示,對于慢性心衰患者來說,按1 g·d-1劑量補充ω-3PUFAs并不能降低房顫發病率。這一發現的可能解釋是,ω-3PUFAs對慢性心衰房顫發展的治療可能受到腎上腺素能和腎素-血管緊張肽系統在促進心律失常心房重塑方面的主導作用的限制。需要進一步的研究來闡明ω-3PUFAs治療在預防心衰患者房顫中的作用。MACCHIA等[63]報道了ω-3PUFAs能降低MI后1年內房顫的發生率,但其抑制MI后房顫發作的實際療效和潛在機制仍不清楚(表2)。

表2 ω-3PUFAs對心房顫動的影響Tab.2 Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on atrial fibrillation

3 ω-3PUFAs防治心律失常的展望

盡管目前尚不能解釋ω-3PUFAs改善心律失常的確切機制,但許多研究顯示ω-3PUFAs對室性心律失常、SCD以及房顫等有一定治療作用(例如,其可以減輕炎癥和纖維化,影響自主神經張力和心率,延長心房和肺靜脈細胞的不應期)。此外,雖然ω-3PUFAs是一種必需脂肪酸,是細胞膜的重要組成部分,但ω-3PUFAs在細胞膜和心房細胞膜中能夠發揮保護作用的有效劑量可能較窄且只在特定條件下起效。實驗數據表明,ω-3PUFAs與房顫發生風險之間存在U型曲線關系[64]。此外,ω-3PUFAs可能在房顫的早期階段,尤其是在心房發生高級重構之前更有效。盡管ω-3PUFAs在減少術后房顫方面的應用仍有爭議,但其可以縮短住院時間、重癥監護室住院時間,減少術后并發癥。

此外,ω-3PUFAs具有強大的電生理作用,可抑制各種離子通道和鈣調節蛋白。然而,臨時使用與離子通道直接結合,長期服用整合入細胞膜,通過改變細胞膜特性間接作用,所以具有截然不同的電生理作用。

盡管有強有力的流行病學證據表明ω-3PUFAs攝入量與心源性死亡率呈負相關,并且先前的臨床預防試驗結果非常令人鼓舞,但最近的研究未能證實這些早期研究,即未發現ω-3PUFAs與SCD相關。事實上,一些研究表明ω-3PUFAs升高了心絞痛患者的死亡率,并且在局部心肌缺血離體豬心臟和SCD犬模型中反而升高了惡性心律失常發生率。但ω-3PUFAs可以抑制心力衰竭患者和動物模型心肌細胞去極化后的延遲,并阻止觸發活動。因此,ω-3PUFAs既可促進心律失常,也可抗心律失常,這取決于潛在的心律失常機制。

4 結束語

大多數數據支持ω-3PUFAs可以防止室性心律失常的觀點,并且有越來越多的證據表明ω-3PUFAs對預防和治療房顫有影響。然而,就ω-3PUFAs預防房顫、室性心律失常和SCD的療效而言,上述相關研究的結果在某種程度上是相互矛盾的。這種差異可以部分歸因于這些研究方法的局限性。因此,仍需要進一步進行大樣本大規模、設計嚴謹的隨機對照研究,以確定其療效和確定哪些患者更有可能從ω-3PUFAs中受益,以及其最佳劑量和治療時間。