羥氯喹聯合半量激素與足量激素治療IgA 腎病的比較

譚嘉臻 廖純興 向冬梅 薛志強

廣州醫科大學第六附屬醫院腎內科（廣東清遠 511518）

IgA腎病是原發性腎小球腎炎中最常見的一種，也是導致終末期腎病最常見的原發性腎小球疾病［1］。大約30%~40%的IgA腎病患者出現腎功能損害，在20~30年后進展為慢性腎衰竭［2］。相當部分IgA腎病患者尿蛋白持續＞1 g/d且單用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）抑制劑治療效果欠佳，需要聯合糖皮質激素（激素）治療，但采用大劑量激素治療的不良反應不容忽視。本研究采用羥氯喹聯合半量激素治療尿蛋白持續＞1 g/d的IgA腎病患者，觀察其與足量激素治療對比減少尿蛋白的效果及不良反應的發生率間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

篩選2020年6月—2022年1月本院就診的IgA腎病患者為研究對象。該研究已通過本單位倫理委員會審批（倫理批件號：IRB-2021-030）。

入選標準：（1）年齡18～80歲；（2）病情穩定，經腎活組織檢查（活檢）確診為IgA腎病；（3）基線尿蛋白排泄量＞1 g/d；（4）基線估算腎小球濾過率＞15 mL/min；（5）腎功能快速惡化或腎活檢提示存在新月體；（6）否認既往有羥氯喹過敏史；（7）患者自愿參加本臨床研究，已簽署書面知情同意書。

排除標準：（1）就診前已接受激素或免疫抑制藥物治療的患者；（2）就診時已有視網膜病變、視神經病變、角膜病變，或對羥氯喹不耐受的患者；（3）有糖尿病史；（4）有嚴重貧血，嚴重心臟、肝臟、呼吸系統或神經系統疾病，嚴重感染，急性腦血管疾病，惡性腫瘤的患者；（5）有精神障礙不能配合治療的患者；（6）妊娠、哺乳期婦女或近期準備生育的患者；（7）近一個月內曾參加其他臨床藥物試驗的患者；（8）研究者認為不適合參加本試驗的患者。

中止/退出/脫落標準：研究過程發生嚴重不良事件、嚴重并發癥或特殊生理變化不宜繼續接受試驗、試驗中自行退出或未完成足夠療程而影響療效或安全性判斷、中途失訪、未按計劃完成主要觀察指標檢查的病例均視為脫落病例。所有脫落病例均應在原始資料中填寫試驗結論表及脫落的原因。對于研究過程中發生的嚴重不良事件、嚴重并發癥予以相應治療。

1.2 分組方案

采用按區組隨機化方法將納入的患者分為羥氯喹+半量激素（Q+G）組及足量激素（G）組，隨機分配編碼采用SAS軟件的PLAN過程在計算機上模擬產生隨機分配表，將每一編號所對應的處理措施信息封存在隨機信封，根據患者入組的先后時間順序打開對應編號的信封，按照信封內的信息實施處理措施。

1.3 治療方案

Q+G組予口服硫酸羥氯喹為0.2 g、每日2次，潑尼松0.5 mg/（kg·d），2個月后激素每月減量0.1 mg/（kg·d），總療程6個月。G組予口服潑尼松1 mg/（kg·d），2個月后激素每月減量0.2 mg/（kg·d），總療程6個月。2組均予RAAS抑制劑，從小劑量開始逐漸增加劑量至最佳耐受量維持，對于存在新月體的病例加用免疫抑制劑。

1.4 收集數據

收集患者接受治療前的臨床資料及病理學資料，臨床資料包括：年齡、性別、有無高血壓、有無呼吸道或胃腸道炎癥、有無皮膚炎性病變、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、丙氨酸氨基轉移酶、谷草轉氨酶、甘油三酯、總膽固醇、超敏C-反應蛋白等，計算基線腎小球濾過率；腎臟病理學資料包括：Lee氏分級、牛津分類（MESTC）評分。

收集治療開始后2、4、6個月Q+G組及G組24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、丙氨酸氨基轉移酶、谷草轉氨酶的數據，計算腎小球濾過率。

1.5 隨訪

隨訪終點設定為治療開始后6個月。治療開始后每個月隨訪一次，除收集上述數據外，隨訪內容還包括臨床癥狀、血壓情況、不良反應。

1.6 比較指標

2組進行比較的指標包括：（1）Q+G組及G組在治療開始后2、4、6個月24 h尿蛋白定量較基線的變化；（2）24 h尿蛋白較基線下降＞30%視為治療有效，統計2組患者的累積有效率（參考Liu等［13］的研究）；（3）24 h尿蛋白定量下降至1 g以下的患者比例；（4）估算腎小球濾過率較基線的變化；（5）不良反應的發生率。

1.7 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件進行數據處理。正態分布的計量資料，以（）表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU比較；計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。臨床資料或病理資料差異存在統計學意義的指標，采用Cox回歸分析其對治療效果評估指標的影響。α=0.05。

2 結 果

2.1 臨床資料及病理資料

根據納入標準共納入患者108例。其中3例就診前已服用激素、2例合并糖尿病，予以排除。將篩選出的患者隨機分為Q+G組51例及G組52例進行研究。隨訪期間，G組中有2例患者在未出現不良事件的情況下停用激素，Q+G組中2例患者、G組中4例患者未在預定時間內完成24 h尿蛋白定量檢查，以上病例均視為脫落病例。最終納入Q+G組49例及G組46例進行研究分析，入組時的臨床資料及病理資料見表1，臨床資料各指標的組間比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 Q+G組及G組入組時的臨床資料

表1 Q+G組及G組入組時的臨床資料

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續表

表1 Q+G組及G組入組時的臨床資料

注：eGFR：估算腎小球濾過率

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2.2 尿蛋白變化

Q+G組及G組在治療開始后2、4、6個月24 h尿蛋白定量較治療前基線的變化見表2，3個指標在組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

見表3，Q+G組治療6個月后24 h尿蛋白較基線下降＞30%（38例），有效率為77.6%，G組治療6個月后24 h尿蛋白較基線下降＞30%（37例），有效率為80.4%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；Q+G組治療6個月后24 h尿蛋白定量下降至1 g以下的患者比例為51.0%，略低于G組（67.4%），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組24 h尿蛋白、eGFR的變化及不良反應的對比 ［n（%）］

2.3 腎功能變化

Q+G組及G組6個月內估算腎小球濾過率下降＞30%的比例見表3，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應

Q+G組6個月內不良反應發生率為30.6%；G組6個月內不良反應發生率為52.2%。2組對比見表3，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

IgA腎病是導致終末期腎病常見的原發性腎小球疾病，蛋白尿是導致IgA腎病患者腎功能下降的最主要危險因素。RAAS抑制劑的應用能有效減少IgA腎病的蛋白尿及控制血壓，從而延緩疾病的進展，臨床上激素或免疫抑制劑也有一定的使用［2］。改善全球腎臟病預后組織［3］指南建議，若患者尿蛋白＞0.5 g/d，不論其是否合并高血壓，則均應使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑進行治療，若進行優化支持性護理后，患者仍然有較高的慢性病進展風險，則應該考慮開始為期6個月的激素治療。在RAAS抑制劑治療3個月后尿蛋白仍持續＞1 g/d的IgA腎病患者，需要接受激素治療。但在臨床實踐中，激素的不良反應卻是不容忽視的，比如感染風險升高、類固醇性糖尿病、消化性潰瘍等。因此在有效減少尿蛋白的前提下減少激素的使用量，對改善患者預后具有重要臨床意義。

前瞻性的研究證實，IgA腎病患者中IgA免疫復合物是由活化的B淋巴細胞產生的，而B淋巴細胞的活化又受到T淋巴細胞的調節。外周血和免疫器官中激活的T淋巴細胞越多，B淋巴細胞產生的IgA就越多。過量的IgA免疫復合物沉積在系膜區，最終導致足細胞和腎小管間質損害誘發腎小球損傷［4］。羥氯喹是一種具有免疫抑制、免疫調節和抗炎特性的藥物，可以通過抑制Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）來抑制黏膜抗原對先天免疫系統的激活，使黏膜免疫誘導的B淋巴細胞增殖減少，從而減少IgA的產生，減少免疫復合物在在系膜區沉積，減輕足細胞和腎小管間質損害［5］。羥氯喹可以抑制白介素-6、干擾素-α、腫瘤壞死因子-α等多種細胞因子的活性，從而抑制半乳糖缺陷型IgA1的合成，減輕炎癥級聯反應［6-7］。

李優等［8］以IgA腎病大鼠為研究對象的動物實驗顯示，羥氯喹對IgA腎病大鼠的腎臟病理損傷有改善作用，可能通過降低TLR4表達進而減輕腎內系膜增生和纖維化，減少IgA沉積，對IgA腎病有治療作用。

Liu等［9］進行的一項前瞻性隨機雙盲對照試驗，將尿蛋白在0.75~3.5 g/d的IgA腎病患者隨機分配到羥氯喹組及安慰劑組，羥氯喹組予羥氯喹+RAAS抑制劑治療，安慰劑組予安慰劑+RAAS抑制劑，觀察2組患者尿蛋白從基線到6個月的變化。結果顯示羥氯喹組的尿蛋白減少了48.4%，而安慰劑組增加了10%；羥氯喹組尿蛋白降低50%以上的比例為50%，高于安慰劑組（14.8%）。潘怡璇等［10］的一項納入121例患者的單中心回顧性研究顯示，無其他免疫抑制治療的情況下，應用羥氯喹治療IgA腎病可以減少尿蛋白且估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）保持穩定，6個月總緩解率為56.88%。以上研究均提示羥氯喹具有顯著減少IgA腎病患者尿蛋白的作用。彭露婷等［11］的一項納入8項研究、包括737例患者的Meta分析結果顯示，聯合羥氯喹治療比常規治療IgA腎病達到更高的尿蛋白緩解率（總有效率），更低的尿蛋白定量。劉密迦等［12］的研究也顯示，在優化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療的基礎上，聯合使用羥氯喹能有效降低IgA腎病患者的殘余蛋白尿。

盡管如此，有大型回顧性隊列研究［13］顯示，羥氯喹+RAAS抑制劑治療IgA腎病6個月使尿蛋白降低的百分比要顯著低于激素+RAAS抑制劑［–48.5%（–62.6%，–31.4%）vs–62.9%（–81.1%，–34.9%），P=0.006］，結果表明羥氯喹并不能完全代替激素治療IgA腎病。但該研究也顯示羥氯喹維持腎小球濾過率的作用與激素相比差異無統計學意義，而不良反應的發生率低于激素。王超超等［14］的研究也顯示，羥氯喹在IgA腎病治療中對于降低尿蛋白有效，但其治療緩解率低于激素。

本研究以RAAS抑制劑+激素為基礎治療尿蛋白持續＞1 g/d的IgA腎病患者，在RAAS抑制劑維持在最大耐受量的情況下，將激素的用量減少一半并加用羥氯喹，觀察其減少尿蛋白的效果是否與使用足量激素治療的效果相近，其不良反應的發生率是否低于使用足量激素治療。結果顯示，在RAAS抑制劑均維持在最大耐受量的情況下，使用半量激素聯合羥氯喹治療IgA腎病，與足量激素比較，在治療開始后2、4、6個月的24 h尿蛋白定量改變值比較差異均無統計學意義，6個月內24 h尿蛋白較基線下降30%的比例比較差異無統計學意義。半量激素聯合羥氯喹治療6個月后24 h尿蛋白定量下降至＜1 g的患者比例比較差異亦無統計學意義。以上結果說明半量激素聯合羥氯喹治療IgA腎病在減少尿蛋白方面的短期效果并不劣于足量激素。2組患者6個月內eGFR下降＞30%的比例比較差異無統計學意義，提示半量激素聯合羥氯喹對IgA腎病患者的腎功能保護作用亦不劣于足量激素。

蔡增苗［15］的研究將80例IgA腎病患者采用隨機分組的方式分為對照組和觀察組，對照組采用常規激素進行治療，觀察組采用激素聯合羥氯喹進行治療，對比2組治療后的生活質量評分，結果顯示觀察組軀體功能評分、心理狀態評分、生活水平評分、社會活動評分均高于對照組。本研究顯示，半量激素聯合羥氯喹組發生總不良反應的比例低于足量激素組，這說明相對于足量激素，半量激素聯合羥氯喹治療IgA腎病能減少不良反應的發生率。

綜上所述，羥氯喹聯合半量激素治療尿蛋白持續＞1 g/d的IgA腎病患者，與足量激素治療對比，其減少尿蛋白、保護腎功能的效果相近，且不良反應的發生率更低。

但本研究存在一定局限性：本研究屬于單中心、小樣本的前瞻性研究，且有部分預后較差的患者不同意參與本研究因而未被納入到研究中，存在選擇偏倚，樣本量過小對結果亦存在一定影響。其結論仍需要多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。