基于傾向性評分匹配分析系統免疫炎癥指數對早、中期肝細胞癌術后早期復發的預測價值

陳墅圳 蔣文燕 劉 杰

廣州市第一人民醫院（廣東廣州 510180）

目前原發性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤，在腫瘤致死病因中排第二位，已嚴重威脅我國人民的生命和健康［1-3］，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%～85%。肝癌起病隱匿，惡性程度高，進展迅速，嚴重危害人民的生命健康。肝切除術目前是HCC的最重要的治療手段，尤其對中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）定義的早、中期（CNLC Ⅰ期+Ⅱ期）HCC患者是首選治療方法［3-4］。但術后HCC的高復發率和遠處轉移率是大部分患者預后不佳的主要原因［5］。HCC切除術后5年內復發率高達70%，且多集中在術后2年內，術后高復發率尤其是早期復發（≤1年）是影響患者術后生存的重要因素［6-7］。探討影響HCC患者術后早期復發的相關危險因素，可為識別早期高復發風險患者提供依據，以在隨訪過程中及早采取預防復發的措施，幫助改善患者預后及提高患者生存率。

既往的研究顯示，影響HCC術后復發的因素包括腫瘤較大、高甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，A F P）水平、陽性切緣、有微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）［6-7］，但近年來，肝癌發病過程中局部炎性微環境與其發病機制間關系的研究受到廣泛關注［8］，已有報道系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）可用于評估各種原發性腫瘤的預后價值［9］。但關于SII對早、中期HCC術后復發風險預測的價值研究較少。本研究回顧性分析了接受肝癌根治性切除術后的HCC患者的臨床資料，運用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）將早期復發組及未復發組基線資料進行1∶1匹配以消除2組間的差異，并進一步分析了術前SII對于預測HCC術后早期復發（≤2年）的價值，為提供臨床參考，以幫助早期識別腫瘤復發高危險人群，改善患者預后，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2017年10月—2020年10月在廣州市第一人民醫院首次接受肝癌根治性切除術治療的早、中期（本研究定義早期為CNLC Ia+Ib期患者；中期為CNLC Ⅱa+Ⅱb期患者）HCC患者238例。納入標準：（1）術前未行其他治療措施；（2）術前1個月內未用升血細胞類藥物；（3）經術后組織病理學檢查診斷為HCC；（4）CNLC Ⅰ期+Ⅱ期患者。排除標準：（1）合并其他原發腫瘤者；（2）非HCC導致死亡者；（3）隨訪資料不完整者；（4）術前有明顯感染證據者；（5）合并有血液系統疾病患者。本研究已獲得患者知情同意。

1.2 基線資料收集

收集基線資料包括：患者年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級、主瘤最大直徑、CNLC分期、MVI、SII等數據。

1.3 隨訪資料收集

患者術后半年內每月復查一次，復查內容包括：血常規、肝功能指標、血清AFP、肝臟CT、B超、MRI；半年后，每3個月復查一次。復發時間定義為手術當日至最初發現腫瘤復發的時間，隨訪截止時間為2022年3月。腫瘤復發判定標準：（1）典型的“快進快出”肝癌影像學表現；肝臟腫物＜2 cm時，CT和MRI檢查結果需同時符合以上表現，腫物≥2 cm時，CT或MRI一項符合即可診斷為復發；（2）排除外生殖腺腫瘤、妊娠等干擾因素后，血清AFP≥400 μg/L即可診斷為復發［10］。肝癌根治性切除術后2年內復發者定義為早期復發。

1.4 倫理學審查

本研究方案經由廣州市第一人民醫院倫理委員會審批通過（倫理批件號：K-2022-088-01）。

1.5 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計算術前SII值（中性粒細胞數值×血小板計數／淋巴細胞數值）；滿足正態性計量資料以（）表示，2組間比較采用t檢驗，非正態性計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料2組間比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法；應用PSM將2組基線資料包括性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級、主瘤最大直徑、CNLC進行1∶1匹配以消除2組間基線資料的差異，卡鉗值為0.02，得到組間均衡性良好的早期復發組及未復發組，并進一步比較2組基線資料，將SII、MVI、切緣、AFP作為因素納入（用于PSM匹配的因素將不再納入Logistic回歸分析中）對PSM后的138例患者進行單因素和多因素Logistic回歸分析影響HCC術后早期復發的危險因素，繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，計算約登指數并確定術前SII診斷的截斷點。列線圖、列線圖模型校準曲線及臨床決策曲線（clinical decision curve，DCA）采用R語言4.1.3軟件繪制。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 PSM前后2組患者基線的比較

本研究PSM前共納入238例HCC患者中，其中早期復發組70例、未復發組168例。經過PSM匹配后得到早期復發組和未復發組各69例。經PSM后2組間基線資料更加平衡。2組患者PSM前后的臨床和病理學特征對比見表1。

表1 早期復發組和晚期復發組患者PSM前、后的臨床與病理特征比較

2.2 影響患者術后早期腫瘤復發危險因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示，MVI（1+2）和術前SII高水平是HCC患者術后早期復發的危險因素；多因素Logistic回歸分析顯示，MVI（1+2）和SII高水平是術后早期復發的獨立危險因素，見表2。

表2 早期復發的單因素與多因素Logistic回歸分析

2.3 構建列線圖并驗證

根據Logistic回歸分析篩選出HCC患者術后早期復發的獨立危險因素構建風險預測列線圖模型（圖1）。采用Bootstrap法重復抽樣1 000次對該列線圖模型進行內部驗證，結果顯示模型的校準曲線趨近于理想曲線，說明預測的可靠性比較高（圖2）。

圖1 患者術后早期復發危險因素列線圖

圖2 預測患者術后早期復發危險因素的列線圖模型校準曲線

2.4 繪制臨床決策曲線

使用DCA評估臨床預測效能，結果顯示該列線圖模型在0.1~1.0范圍內預測的凈獲益值較高，且列線圖模型的凈收益最高，表明該列線圖模型的臨床預測效能較好。其中除列線圖外術前SII預測效能最高（圖3）。

圖3 預測患者術后早期復發危險因素的列線圖模型DCA 曲線

2.5 術前SII對于早期HCC復發的預測效能

通過ROC曲線計算出術前SII的曲線下面積＝0.867（95%CI：0.842~0.943），約登指數最大值為0.603，術前SII最佳臨界值為696.85×109／L，靈敏度為70.6% ，特異度為89.7%（見圖4）。

圖4 術前SII 預測早期復發的ROC 曲線

3 討 論

肝切除術是HCC的首選治療方式，但術后早期復發是影響HCC患者預后的重要因素。尋找到早期復發的有效預測指標可有助于預測患者術后復發風險并及時采取防治措施。

本研究將患者分為早期復發組和未復發組，因為本研究為一項回顧性研究，為進一步探究2組術后復發風險的差異以進一步發現影響早期復發的獨立危險因素，采用PSM評分系統進行1∶1匹配以消除2組間臨床病理特征的差異，得到組間均衡性良好的早期復發組及未復發組再進一步探索。研究結果顯示，MVI（1+2）和術前SII高水平是HCC患者術后早期復發的危險因素。通過ROC曲線計算出術前SII預測HCC早期復發的靈敏度為70.6%，本研究的術前SII臨界值為696.85×109L，根據Logistic單因素和多因素分析結果構建列線圖模型后，驗證結果顯示該模型的預測準確性較高。結果與國內外報道術前SII預測腫瘤早期復發的價值的結果相類似，Chen等［11］研究表明，根治性手術的結直腸癌患者中，術前SII＜340×109/L組的總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease-free survival，DFS）更長，且在多因素分析中，SII是OS和DFS的獨立預測因子。張喜文等［12］研究表明，SII≥410.3×109/L組的上尿路上皮癌患者膀胱內復發率高于SII＜410.3×109/L組，術前SII高水平是影響上尿路上皮癌患者術后膀胱復發的獨立危險因素。Wang等［13］研究表明，格拉斯哥預后評分、改良格拉斯哥預后評分、預后指數、預后營養指數、中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率、淋巴細胞與單核細胞比率和SII等指標均與術后發生早期復發的HCC患者的復發后生存期（post-recurrence survival，PRS）相關，但多因素結果顯示只有SII是影響術后發生早期復發的HCC患者PRS的獨立危險因素。

然而，SII影響HCC是術后早期復發及預后的確切機制仍未完全明確。相關文獻顯示，HCC術后的高復發率不僅取決于肝癌細胞本身生物學特性，還與腫瘤生長的微環境密切相關。相關文獻報道，中性粒細胞增多加速炎癥因子（血管內皮生長因子、IL-8、IL-16等）的釋放，有助于構建腫瘤微環境，促進侵襲、復發和轉移［14-15］。與此同時，血小板計數的增加導致血管內皮生長因子的分泌增加，從而刺激腫瘤的血管生成，保護腫瘤細胞免受殺傷［16］。中性粒細胞和血小板計數的增加象征著炎癥通路的激活。淋巴細胞是通過細胞和體液免疫機制清除腫瘤細胞的免疫細胞。淋巴細胞的增加象征著免疫通路的激活［17］。因此，SII可以被看作反映體內炎癥和免疫通路激活的狀態指標。SII值升高提示腫瘤向浸潤、復發或轉移方向生長，提示患者預后較差及術后復發率更高［13，18-19］。

既往研究表面，影響HCC術后復發的因素除了SII及MVI還包括腫瘤較大、高AFP水平和陽性切緣［6-7］。本回顧性研究的研究對象為早、中期的HCC患者，已采用PSM系統評分匹配將腫瘤大小及分期對2組患者進行匹配，因此不再將腫瘤大小及分期納入Logistic單因素和多因素分析中。而本研究中發現AFP＞400 μg/L并非影響HCC患者早期復發的獨立危險因素，其原因可能是約18%的原發性肝癌患者血清AFP水平不會升高，而約50%的肝癌患者AFP會超過300 μg/L，因此結果可能受到樣本差異的影響。陽性切緣在本研究中同樣不是影響HCC患者早期復發的獨立危險因素，其原因可能與近年來術后的影像學隨訪及輔助治療發展相關，既往早、中期HCC患者術后采取輔助治療較少，而近年來對病理報告陽性切緣及MVI的患者會在術后積極采取B超引導下切緣無水乙醇注射、靶向治療、免疫治療等綜合治療預防復發及提高生存率，但對于病理未報告陽性切緣及MVI的患者術后采取綜合治療手段的可能性較小，因此這類患者需要尋找早期復發的有效預測指標以預測患者術后復發風險并及時采取防治措施［20-21］。

綜上所述，術前SII對于預測HCC切除術后早期復發存在一定的價值，預測準確性較高，且通過外周血檢查獲取SII有安全、簡便、成本低等特點，有助于HCC切除術后患者的隨訪和指導治療，應在未來臨床實踐中推廣應用。當然，本研究依然存在一定的不足和局限性：本研究僅為一項回顧性研究，且樣本量較小，也因隨訪時間較短沒能獲得完整資料進行總生存率分析，因此結論還需大樣本量、多中心研究加以佐證。