內源性大麻素系統用于骨質疏松癥預防與治療的研究進展

王蕾　楊濤　耿立成　孫天威

摘要：骨質疏松癥（OP）是一種以骨量減少和骨組織微結構改變為特征的全身性骨骼疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，已經成為嚴重的公共健康隱患。成骨細胞和破骨細胞介導的骨代謝失衡是OP的重要發病機制。內源性大麻素系統（ECS）廣泛分布于骨組織中，參與調節成骨細胞及破骨細胞的多種生物學功能，可能是OP的潛在治療靶點，靶向ECS進行深入研究能夠為OP的臨床治療提供新的理論依據。就ECS在調控OP發病過程中的具體作用進行了綜述。

關鍵詞：骨質疏松；受體，大麻酚；大麻素受體調節劑；成骨細胞；骨代謝

中圖分類號：R681.4，R614，R285文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230510

Research progress of endocannabinoid system for prevention and treatment of osteoporosis

WANG Lei YANG Tao GENG Licheng SUN Tianwei

1 Department of Anesthesiology， 2 Department of Spine Surgery， Tianjin Union Medical Center， Tianjin 300121， China

Corresponding Author E-mail： tumcmzk@163.com

Abstract： Osteoporosis （OP） is a kind of systemic bone disease characterized by reduced bone mass and changes of bone microstructure. The incidence rate of OP has been increasing gradually year by year， which has become a severe public health issue. The imbalance of bone metabolism mediated by osteoblasts and osteoclast is an important pathogenesis of OP. The endocannabinoid system （ECS） is widely distributed in bone tissue and participates in regulating multiple biological effects of osteoblasts and osteoclasts， suggesting that ECS may be a potential treatment target of OP. Further study on targeting ESC can provide a new theoretical basis for the clinical treatment of OP. This article reviews the specific role of ECS in regulating the pathogenesis of OP.

Key words： osteoporosis; receptors， cannabinoid; cannabinoid receptor modulators; osteoblasts; bone metabolism

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是老年人的常見疾病之一，在全世界范圍內具有較高的發病率［1］。我國60歲以上人群OP發病率約為56%， 50歲以下人群的發病率也具有一定規模，尤其在絕經后女性中更為顯著［2］。OP作為一種全身性代謝性骨病，具有骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨量減少和骨結構改變的病理特征。OP臨床表現以慢性疼痛癥狀最為常見，顯著影響患者的生活質量。骨折是OP患者的嚴重并發癥，在老年OP患者中具有較高的致殘、致死率，嚴重影響患者的生命健康。成骨細胞和破骨細胞是調控骨代謝動態平衡的主要執行者。其中，成骨細胞來源于骨髓間充質干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSC），介導骨組織的形成；而破骨細胞則由單核-巨噬細胞分化而來，參與機體的骨吸收過程。當骨吸收的程度超過骨形成后，骨代謝失衡誘發骨量丟失、骨微結構改變、骨脆性增加等，最終導致OP的發生［3］。目前臨床治療OP的常用藥物多為骨形成的促進劑或者骨吸收的抑制劑，如特立帕肽、雙膦酸鹽類等藥物，然而上述藥物的不良反應限制了其長期使用。因此，臨床安全且有效地治療OP目前仍面臨挑戰。近年來多項研究發現內源性大麻素系統（endocannabinoid system，ECS）對成骨細胞和破骨細胞的活性和功能具有重要影響［4-6］。本文擬對ECS在調控OP發病過程中的具體作用進行綜述，并探討通過ECS尋找OP新療法的可能性。

1 ECS的定義及組成

大麻素（cannabinoid，CB）最早從植物大麻中提取，因精神心理不良反應限制了其臨床應用，然而其廣泛的生物學效應不容忽視并一直受到生物科學研究的熱點關注［7］。CB是一類特異性化合物，包括內源性CB、植物類外源性CB以及具有類似化學結構的人工合成類外源性CB［8］。CB受體、內源性CB和負責內源性CB合成與降解的酶類，共同構成了ECS［9］。ECS能夠參與調控機體的多種重要生命活動，如免疫應答、炎癥反應、痛覺傳導等［10-12］。其中，ECS在神經系統中的研究最為廣泛，對腦創傷、腦缺血再灌注損傷以及神經退行性變等均具有保護性效應。除此之外，ECS能夠通過調節成骨細胞和破骨細胞的生物學活性，參與骨代謝與骨骼重塑的過程，其在OP發生及進展中的角色日益受到關注［13］。

2 CB受體與骨代謝

CB受體類型主要包括CBⅠ型（CB1）受體、CBⅡ型（CB2）受體、瞬時受體電位香草素1型（transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）、G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPR）55等多種亞型［14］。其中，以CB1受體和CB2受體的分子生物學機制研究最為廣泛，相關的文獻報道也最為多見。CB受體在受到相應配體信號激活后，通過抑制下游的腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC）/環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號通路，從而介導ECS對多種生物學效應的調控。

2.1 CB1受體 CB1受體是第一個被發現的CB受體，屬于GPR家族中的一員。CB1受體分布主要以中樞和外周神經系統為主，激活CB1受體能夠對多種神經激素的水平及上、下游信號產生調節作用，參與認知、疼痛等神經生物學功能的維持及改變。此外，CB1受體也表達于骨骼、心臟、肺臟、胃腸道等組織。雖然CB1受體在骨組織中的表達水平相對較低，然而其對骨代謝的生物調節作用卻不容忽視。

CNR1是CB1受體的編碼基因，有學者發現，敲除CNR1基因的小鼠峰值骨量顯著低于正常小鼠［15］。Idris等［16］報道，CB1受體拮抗劑AM251能夠顯著抑制小鼠破骨細胞的形成，且該抑制效應呈劑量依賴性，而使用CB1受體的相關激動劑則能夠對破骨細胞的形成起到促進作用。值得注意的是，Samir等［17］將CB1受體拮抗劑應用于幼年OP大鼠時，其OP相關癥狀明顯得到了改善，而將此類拮抗劑應用于老年OP大鼠時，后者的OP癥狀反而加重，這提示CB1受體對于骨代謝的調控作用受年齡因素影響，雖然可誘導年幼動物骨質流失，但卻能夠預防年齡相關的OP。此外，CB1受體還能夠對骨代謝發揮間接的調節作用，如抑制骨細胞中β2腎上腺素能受體的活性，間接提高成骨細胞的活性［18］。以上研究表明，CB1受體能夠通過直接或間接的方式參與骨代謝調節，但是其在OP發病機制中的具體作用仍未完全明確。雖然目前針對CB1受體已經研發出多種激動劑和拮抗劑并廣泛應用于基礎實驗研究，然而用于患者治療時則具有導致嗜睡、焦慮、神經認知障礙等不良反應的風險，因此臨床使用較為受限。

2.2 CB2受體 CB2受體由CNR2基因編碼，也屬于GPR蛋白質家族。與CB1受體不同的是，CB2受體主要分布于外周組織中，因此也被稱為外周型CB受體［19］。CB2受體在骨細胞及其前體細胞中的表達水平顯著高于CB1受體，并且在調控破骨細胞的骨吸收與成骨細胞的骨形成這一動態平衡中扮演著關鍵角色。

CB2受體能夠促進多種成骨相關分子，如Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）等的表達。此外，骨細胞膜表面的CB2受體還被證實能夠影響多種跨膜離子通道的開放與關閉［20］。利用CB2受體的特異性激動劑HU308能夠有效預防卵巢切除小鼠發生骨小梁丟失；當敲除CNR2基因后，CB2激動劑的這種保護效應則隨之消失，提示CB2受體參與絕經后OP中骨代謝的調控［21］。另有研究發現，體內敲除CNR2的小鼠會出現骨形成顯著下調、骨量明顯減少，并且骨形成抑制效應的嚴重程度呈年齡依賴性［22］。此外，CB2受體激動劑4Q3C能夠顯著抑制病理因素導致的破骨細胞數量增多，提示CB2受體對破骨細胞有調節作用［23］。在糖皮質激素誘導的OP模型中，甲潑尼龍引起的破骨細胞過度活化可能與下調蛋白激酶CβⅡ（protein kinase CβⅡ，PKCβⅡ）表達有關，而PKCβⅡ則是與CB2受體進行結合的重要配體信號分子，這表明CB2受體可能在預防糖皮質激素相關性OP中扮演關鍵角色，是重要的潛在治療靶點［24］。

2.3 TRPV1 TRPV1屬于TRPV家族成員之一，是一種高鈣滲透性的非選擇性陽離子通道［25］。TRPV1主要分布于背根神經節、交感神經節等周圍神經系統的感覺神經元中，在中樞神經系統（central nervous system，CNS）的某些區域，如下丘腦視前區和脊髓背角淺層等也存在一定的表達。TRPV1不僅與多種疼痛性疾病的發病過程密切相關，近年來還被證實對骨代謝也有顯著的調節作用。Liu等［26］發現激活TRPV1能夠促進破骨細胞的功能，并且對成骨細胞具有抑制作用；然而敲除TRPV1基因或抑制TRPV1活性卻能夠顯著影響成骨細胞和破骨細胞的分化，不利于骨折后的骨骼重塑。另有學者探討TRPV1與糖皮質激素相關OP的關系，發現甲潑尼龍處理后的破骨細胞內的TRPV1信號活性增加并引起破骨細胞的數量及活性上調［23］。因此，靶向TRPV1進行藥物研發可能是治療OP并有效緩解OP相關性疼痛的潛在有效策略。

2.4 GPR55 GPR55也是一種能夠影響骨代謝的CB受體，最早于CNS中發現，近年來被證實在人和小鼠的成骨細胞和破骨細胞中均有表達，對骨細胞分化、骨形成等方面具有重要影響。有研究對雄性GPR55基因敲除小鼠的長骨進行組織形態學和電子計算機斷層掃描分析顯示，形態不規則的破骨細胞數量增多，骨小梁體積和厚度顯著增加，并存在未吸收的軟骨，表明GPR55能夠調節破骨細胞數量和功能參與骨代謝調節［27］。L-α-溶磷脂酰肌醇（L-α-Phosphatidylinositol，LPI）作為GPR55的激動劑能夠抑制小鼠的破骨細胞形成，但對人破骨細胞卻具有促進細胞極化及骨吸收活性的效應。隨著GPR55在骨代謝方面的不斷深入探索，Mosca等［28］發現Lys80位點是GPR55感受LPI刺激的重要環節，并且維持GPR55的正常表達對于破骨細胞的成熟十分重要。由此可見，GPR55對破骨細胞的調控效應在OP干預方面具有重要價值。

3 CB類型與骨代謝

3.1 內源性CB 內源性CB由哺乳動物細胞膜磷脂水解而產生，因其親脂性較高而易于穿透血腦屏障。其中，花生四烯酸氨基乙醇（anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是較早發現且研究較為深入的內源性CB。AEA和2-AG均能與CB1受體和CB2受體發生結合，但是AEA與CB1受體的親和力更高，而2-AG則未表現出明顯的受體選擇性。

AEA是最早被證實的內源性CB，廣泛分布于腦和脊髓等CNS以及骨組織的骨小梁腔中［29］。有學者利用人成骨細胞和破骨細胞進行體外培養發現，AEA對成骨細胞的增殖具有明顯的抑制效應，但是對早期成骨細胞的分化卻表現為促進作用；AEA還能夠促進破骨細胞發生細胞極化并且增強其骨吸收功能［30］。

2-AG也是一種受到廣泛關注的內源性CB。2-AG和AEA的分子結構與大麻提取物四氫大麻酚（tetra-hydrocannabinol，THC）較為相似，三者的化學結構中均含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸鏈。有研究表明，即使較低濃度的2-AG也能顯著影響成骨細胞的生物學功能，并且對成骨細胞的分化具有時間依賴性影響［31］。作為CB受體的重要配體分子，內源性CB被認為是骨細胞的重要調控因子，其表達水平的異常變化可能是OP發病機制中的重要環節。

3.2 植物類外源性CB 除通過內源性CB調控CB受體以外，補充植物類的外源性CB也是改變CB受體活性、發揮生物學效應的重要途徑。利用大麻提取物合成的藥物，如屈大麻酚、THC、大麻隆等均能夠與CB1、CB2受體等發生結合并產生相應的治療效應。然而，這些大麻素類化合物能夠產生不同程度的精神系統不良反應，限制了其在臨床的廣泛應用。

近年來，非大麻來源的植物類CB已被證實能夠有效調節CB受體，尤其是對CB2受體具有調節作用的植物單體或者提取物在動物或細胞水平上體現出了對骨代謝的顯著調控作用，并且其不良反應較小，因此該類外源性CB具有良好的潛在應用前景。樺木酸提取自樺樹等植物，是一種羽扇豆烷型五環三萜類化合物，10 mg/kg的樺木酸能夠有效激動CB2受體，對卵巢切除小鼠的骨小梁微結構退化具有緩解效應［32］。海巴戟是一種茜草科巴戟天屬植物，其提取物具有顯著的CB2受體激動作用，能夠增加卵巢切除大鼠血清中的Ca2+和堿性磷酸酶水平，使大鼠脛骨中的破骨細胞數量顯著降低，成骨細胞數量顯著增加［33］。雷公藤紅素也具有CB受體激動效應，對雄性小鼠骨組織中的caspase-3和前列腺素E2具有確切的抑制作用，從而改善糖皮質激素引起的骨量丟失和OP相關性疼痛［34］。

4 CB合成、降解酶類與骨代謝

成骨細胞和破骨細胞中含有CB合成和降解所需的酶類。其中，合成酶類包括N-酰基-磷脂酰乙醇胺（N-arachidonoyl phosphatidyletha-nolamine，NAPE）、NAPE特異性磷脂酶（NAPE-phospholipase D，NAPE-PLD）及二酰基甘油脂肪酶（diacylglycerol lipases，DAGL）；降解酶類包括脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）和單酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）［14］。

AEA通過NAPE及NAPE-PLD來進行合成，而2-AG的合成則是依靠DAGL來完成。此外，不同的內源性CB進行降解時所需的酶類也不同。其中，AEA主要由FAAH負責降解，而2-AG的降解則由MAGL來完成。以上負責CB合成、降解的酶類能夠通過調控CB的作用強度和作用持續時間進而對骨代謝產生影響。有學者發現利用低濃度的MAGL抑制劑JZL184能夠誘導RAW264.7細胞向破骨細胞分化，而較高濃度的JZL184則對破骨細胞的分化具有抑制作用［29］。Liu等［35］報道JZL184能夠緩解卵巢切除小鼠的骨丟失，其機制與抑制破骨細胞的分化及功能有關。另有研究表明，PF-3845作為FAAH特異性抑制劑能夠通過調控細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路對破骨細胞的增殖活性產生抑制效應［36］。

5 展望

ECS與骨代謝穩態之間的關系及具體調節機制十分復雜，并且ECS各成分對成骨細胞及破骨細胞的藥理學效應經常受到實驗對象性別、年齡、遺傳背景等因素的影響。即便如此，眾多研究證據表明ECS能夠通過增強骨形成及抑制骨吸收來調節骨代謝的動態平衡，開發ECS調節性藥物對于OP的預防與治療具有重要意義。其中，CB2受體與人類OP密切相關，且干預CB2受體并不引發神經、精神相關不良反應［30］；CB2受體激動劑GW405833對骨轉移期間的成骨細胞功能具有維持作用，并且在限制骨腫瘤進展方面也具有作用［37］。因此，無論對于原發性OP還是骨腫瘤繼發性OP，CB2受體都可被視為具有良好前景的治療靶點。此外，由于內源性CB在體內半衰期較短、易被酶類降解，因此抑制CB降解酶類以延長內源性CB活性也是治療OP的有效措施。今后將會有更為深入的研究聚焦于ECS分子的上、下游信號通路并對其生物學功能進行進一步的驗證，從而為有效治療OP提供更加充分的思路與理論依據。

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（2023-04-17收稿 2023-05-21修回）

（本文編輯 李鵬）