腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展*

馬 馳 綜述,楊 涓,鄭 盛△ 審校

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,云南 大理 671003;2.大理大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南 昆明 650011)

健康人體的腸道微生態(tài)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),腸道菌群在其中扮演著一個(gè)重要角色。人體腸道菌群主要包含厚壁菌門(mén)(包括瘤胃球菌屬、梭菌屬和真細(xì)菌類(lèi))、擬桿菌門(mén)(包括卟啉菌屬、普雷沃氏菌屬)、放線(xiàn)菌門(mén)(包括雙歧桿菌)、變形菌門(mén)和疣微菌門(mén)。此外,還有少量的乳酸菌、鏈球菌和大腸桿菌。腸道菌群與黏液、腸細(xì)胞、免疫系統(tǒng)和腸血管屏障共同維系著腸道屏障完整性,涉及網(wǎng)絡(luò)、雙向串?dāng)_和炎癥控制,對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)具有重要意義,并參與消化吸收和物質(zhì)代謝。腸道菌群也通過(guò)其代謝產(chǎn)物影響宿主代謝、免疫反應(yīng)和腸屏障功能。腸道菌群失調(diào),腸道屏障系統(tǒng)出現(xiàn)“漏洞”,會(huì)引起相應(yīng)的生理機(jī)制發(fā)生變化。本文就腸道菌群與常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是一種慢性進(jìn)行性肝病,目前已經(jīng)成為一個(gè)國(guó)際公共衛(wèi)生問(wèn)題。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群及其代謝物失調(diào)與免疫系統(tǒng)等的相互作用成為NAFLD發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素。腸道菌群及其代謝物可通過(guò)改變腸道屏障、影響免疫調(diào)節(jié)、廣泛參與腸-肝軸影響膽汁酸代謝等進(jìn)一步影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展。與健康人糞便樣本相比,NAFLD患者糞便樣本中擬桿菌門(mén)數(shù)量明顯增加,且梭狀芽孢桿菌、厭氧菌、鏈球菌、大腸桿菌和乳酸菌等豐度增加,顫螺菌屬、解黃酮菌屬、紫單胞菌科和另枝菌屬種類(lèi)減少[1]。部分研究發(fā)現(xiàn),隨著肝臟損傷程度的增強(qiáng),腸道菌群豐富度與多樣性不斷變化。有研究發(fā)現(xiàn),與無(wú)肝纖維化或輕度肝纖維化的NAFLD患者相比,明顯纖維化的NAFLD患者腸道內(nèi)腸桿菌、克雷伯桿菌、八疊球菌、蘇黎世桿菌豐度明顯增加[2]。ZHANG等[3]研究表明,在高膽固醇誘導(dǎo)的NAFLD到肝細(xì)胞癌(HCC)的整個(gè)過(guò)程中,腸道菌群特征不斷變化,其特征主要表現(xiàn)為黏菌屬、脫硫弧菌屬、厭氧菌屬和脫硫弧菌科數(shù)量增加,雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量減少,且阿托伐他汀可調(diào)節(jié)膽固醇相關(guān)的菌群失調(diào),從而阻斷NAFLD到HCC的發(fā)展。除去菌群特征發(fā)生變化外,腸道菌群還參與肝臟炎癥的調(diào)節(jié),LIAKINA等[4]研究發(fā)現(xiàn),隨著NAFLD向HCC的不斷進(jìn)展,微生物中具有促炎作用的細(xì)菌比例不斷增高,相應(yīng)的炎性反應(yīng)持續(xù)加劇。DELIK等[5]通過(guò)對(duì)NAFLD患者結(jié)腸黏膜進(jìn)行活檢時(shí)發(fā)現(xiàn),NAFLD患者腸道中菌群多樣性下降,以革蘭陰性菌占據(jù)優(yōu)勢(shì),增加了炎癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,有研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群還可通過(guò)其代謝物影響線(xiàn)粒體功能,達(dá)到控制炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎性因子水平的作用,最終實(shí)現(xiàn)對(duì)NAFLD的調(diào)節(jié)[6]。同時(shí),菌群失調(diào)對(duì)肝細(xì)胞的免疫應(yīng)答也產(chǎn)生巨大影響。體外研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者菌群特征會(huì)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞衰亡[7]。

近年來(lái),隨著腸道菌群與NAFLD關(guān)系的不斷研究,細(xì)菌可能成為NAFLD治療的未來(lái)目標(biāo),并且其微生物組特征有望區(qū)分健康人與NAFLD患者。HONG等[8]研究發(fā)現(xiàn),黃芪中提取的黃芪多糖可以調(diào)節(jié)腸道菌群,改善NAFLD患者脂質(zhì)代謝情況,從而對(duì)肝臟脂肪變性起抑制作用,其主要通過(guò)富集脫硫弧菌屬中的普通脫硫弧菌,從而產(chǎn)生更多的乙酸來(lái)發(fā)揮抗NAFLD作用。YU等[9]給NAFLD小鼠服用含有乳酸桿菌和戊糖片球菌飲用水后發(fā)現(xiàn),這兩種細(xì)菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道代謝環(huán)境增加短鏈脂肪酸、膽囊酸及色氨酸代謝物,從而發(fā)揮抗炎作用,改善NAFLD小鼠癥狀。ZHANG等[10]采用腹腔注射維生素D治療高脂肪飲食大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn),維生素D可以通過(guò)腸道內(nèi)高表達(dá)受體有效增加腸道菌群豐度,從而緩解NAFLD癥狀。但無(wú)論是益生菌治療還是糞菌移植(FMT),其治療NAFLD的效果均尚無(wú)明確定論,治療的有效性及安全性仍需要更多研究來(lái)證明。

2 腸道菌群與腸易激綜合征(IBS)

IBS是一種復(fù)雜多因素腸道功能性疾病。大量研究發(fā)現(xiàn),微生物組的改變是IBS癥狀持續(xù)存在的核心之一。近年來(lái),關(guān)于IBS患者腸道菌群組成及作用的研究備受關(guān)注。LEE等[11]對(duì)IBS患者糞便樣本進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn),與健康人相比,IBS患者腸道內(nèi)氨基酸球菌科、梭菌科和脫硫弧菌科豐度顯著升高,而腸球菌科、明串珠菌科、消化鏈球菌科和毛螺菌屬豐度顯著降低。有研究發(fā)現(xiàn),IBS患者糞便菌群中多雷擬桿菌數(shù)量增加,且腸道內(nèi)腸桿菌科、瘤胃球菌、梭狀芽孢桿菌豐度上升,而有益菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌)豐度下降[12-13]。ZHAO等[14]對(duì)290例腹瀉型IBS患者糞便樣本進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,腹瀉型IBS患者糞便中梭狀芽孢桿菌數(shù)量增加,且其增強(qiáng)了肝臟結(jié)合膽汁酸的排泄。OLYAIEE等[15]研究發(fā)現(xiàn),芽孢桿菌與IBS癥狀及發(fā)病無(wú)關(guān),但其可能通過(guò)誘導(dǎo)腸道微生物組成改變來(lái)促進(jìn)牙囊原蟲(chóng)在腸道的定植,從而誘發(fā)相關(guān)的癥狀。EDWINSON等[16]通過(guò)對(duì)感染后的IBS患者糞便樣本進(jìn)行宏基因組分析時(shí)發(fā)現(xiàn),患者腸道內(nèi)另枝菌屬豐度明顯下降,并且利用健康供體的菌群定植可以有效抑制腸道蛋白水解活性,從而有效保護(hù)腸道屏障。HOU等[17]研究發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道菌群對(duì)調(diào)節(jié)腸道蛋白水解活性起著至關(guān)重要的作用。

近年來(lái),關(guān)于IBS的治療也備受關(guān)注。最新研究發(fā)現(xiàn),除金雙歧外,Bifico作為一種益生菌混合物,可以有效增加IBS患者腸道內(nèi)有益菌豐度,并能提高短鏈脂肪酸濃度,降低炎性因子水平,從而改善IBS癥狀[18]。有研究顯示,與服用空膠囊患者相比,服用FMT膠囊的腹瀉型IBS患者腸道菌群多樣性明顯上升,且臨床癥狀及焦慮抑郁狀態(tài)明顯改善,其中雙歧桿菌和大腸桿菌起著最為關(guān)鍵的作用[19-20]。此外,挪威卑爾根大學(xué)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪(fǎng)研究表明,FMT可顯著改善IBS患者癥狀和疲勞程度,且無(wú)長(zhǎng)期不良反應(yīng)[21]。NASERI等[22]通過(guò)對(duì)成人IBS患者進(jìn)行飲食干預(yù)時(shí)發(fā)現(xiàn),采用低FODMAP-無(wú)谷蛋白飲食干預(yù)后,患者腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)數(shù)量顯著上升,厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)比值顯著下降,且患者臨床癥狀程度明顯改善。STAUDACHER等[23]研究顯示,部分飲食干預(yù)可改變腸道菌群的分布。

3 腸道菌群與炎性腸病(IBD)

IBD是一種由基因、環(huán)境和免疫反應(yīng)共同誘發(fā)的自身免疫性疾病。腸道菌群組成和功能的改變是IBD的病理特征之一,尤其是特定菌屬豐度和多樣性的改變。有研究通過(guò)糞便樣本全基因組測(cè)序及16S rRNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn),IBD患者菌群失調(diào)特征顯著,其變形菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)、梭桿菌門(mén)豐度增加,厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和疣微菌門(mén)豐度明顯下降,其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者和克羅恩病(CD)患者蘇黎世桿菌屬數(shù)量顯著增加,而且能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如丁酸)的相關(guān)細(xì)菌數(shù)量明顯減少[24-25]。SALIMI等[26]研究認(rèn)為,厚壁菌門(mén)的減少和變形菌門(mén)的增加可作為IBD的一種指標(biāo)。除菌群失調(diào)外,隨著腸道組成的改變,其所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)空間作用也相應(yīng)改變。PISANI等[27]通過(guò)對(duì)緩解期IBD患者糞便微生物進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)是腸道殘存炎癥加劇及疾病復(fù)發(fā)的重要驅(qū)動(dòng)因素,如腸桿菌可導(dǎo)致靜止期CD患者慢性炎癥持續(xù)存在。而腸桿菌科中的大腸桿菌還可能上調(diào)CD患者的抗生素耐藥性,加速I(mǎi)BD進(jìn)展[28]。在表觀(guān)遺傳水平上,腸道菌群也與IBD存在聯(lián)系。CASADO-BEDMAR等[29]研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能通過(guò)調(diào)控宿主miRNAs的表達(dá),從而導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞障礙及免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活,造成腸道屏障破壞。

IBD發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,其治療也一直是一個(gè)比較艱難的問(wèn)題。LIU等[30]研究發(fā)現(xiàn),在緩解期口服枯草芽孢桿菌6周后,小鼠腸道內(nèi)大腸桿菌/志賀菌和腸球菌顯著減少,而黏蛋白-阿克曼氏菌增加,腸道上皮完整性得到了改善。ZHOU等[31]通過(guò)基因編碼技術(shù)修飾了大腸桿菌Nissle1917(EcN)時(shí)意外發(fā)現(xiàn),經(jīng)修飾后的EcN可調(diào)節(jié)腸道菌群,其提高了腸道中毛螺菌科NK4A136組及紫單胞菌屬豐度。WANG等[32]通過(guò)MCC950抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體,結(jié)果顯示,IBD患者腸道內(nèi)厚壁菌門(mén)及乳酸菌科豐度增加,而擬桿菌門(mén)豐度下降,且患者癥狀減輕。有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)飲食結(jié)構(gòu)控制可以抑制腸道菌群失調(diào),減緩IBD的發(fā)生發(fā)展,如給予抗炎飲食干預(yù)可以緩解腸道炎癥及改善腸道菌群失調(diào)[33-34]。

4 腸道菌群與結(jié)直腸癌(CRC)

CRC的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境因素、生活習(xí)慣和遺傳相關(guān)。近年來(lái),越來(lái)越多的研究證明,腸道菌群在CRC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。與健康人相比,CRC患者糞便樣本存在明顯的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象,其大腸桿菌、糞腸桿菌、核桿菌和鏈球菌豐度明顯增高,而雙歧桿菌、糞腸桿菌、梭狀芽孢桿菌和羅氏菌豐度降低[35]。有研究發(fā)現(xiàn),與健康人糞便樣本相比,CRC患者糞便樣本中大腸桿菌、脆弱擬桿菌和具核梭桿菌豐度明顯增加,并且產(chǎn)生的大腸桿菌素及腸毒素可影響細(xì)胞間粘連,破壞細(xì)胞外基質(zhì),對(duì)細(xì)胞骨架進(jìn)行重組,促進(jìn)疾病進(jìn)展[36-38]。除此以外,眾多研究發(fā)現(xiàn),在CRC患者糞便中富集的具核梭桿菌可通過(guò)以下幾種途徑致使腸道屏障破壞,從而促進(jìn)CRC腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移:(1)激活CC趨化因子配體20,促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn);(2)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化;(3)通過(guò)依賴(lài)于游離脂肪酸受體2的方式形成輔助性T淋巴細(xì)胞17反應(yīng)影響腸道免疫功能;(4)代謝產(chǎn)生甲酸鹽觸發(fā)芳香族化合物受體信號(hào)驅(qū)動(dòng)侵襲[39-41]。SHIMOMURA等[42]研究發(fā)現(xiàn),具核擬桿菌、麻疹孿生球菌與腸道纖維量攝入密切相關(guān),其可能通過(guò)影響纖維量攝入介導(dǎo)CRC發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),宿主機(jī)體眾多因素與腸道菌群相互串聯(lián),從而導(dǎo)致菌群失調(diào)促進(jìn)CRC的發(fā)生和發(fā)展。吸煙是CRC的主要危險(xiǎn)因素。BAI等[43]研究發(fā)現(xiàn),香煙可通過(guò)誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)及其代謝物改變,從而激活結(jié)腸上皮致癌性絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路誘發(fā)CRC發(fā)生。與健康小鼠腸道菌群相比,煙熏環(huán)境下的小鼠糞便內(nèi)遲緩埃格特菌明顯富集,而狄氏副擬桿菌和乳酸菌明顯缺失,且結(jié)腸內(nèi)牛磺酸脫氧膽酸明顯增加。

CRC身為全球癌癥死亡前3位的疾病,其治療也備受關(guān)注,除去手術(shù)及放化療外,近來(lái)微生物治療也在不斷發(fā)展。YAN等[44]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,增加腸道內(nèi)部分短鏈脂肪酸(如丁酸、乙酸、丙酸等)水平,減輕腸道炎癥,降低CRC發(fā)生概率。部分研究也證實(shí),產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌和解沒(méi)食子酸鏈球菌有望成為CRC預(yù)防和治療的潛在目標(biāo)[45]。

綜上所述,隨著宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)等不斷發(fā)展,以及人們對(duì)腸道菌群作用的不斷研究,腸道菌群與消化系統(tǒng)眾多疾病之間錯(cuò)綜復(fù)雜關(guān)系日漸清晰,同時(shí),針對(duì)相應(yīng)發(fā)病機(jī)制與靶點(diǎn)的阻斷治療技術(shù)也不斷發(fā)展,如益生菌、益生元、合生元及FMT治療手段的層出不窮,以及最新且極具前途的免疫靶向治療等。由于腸道菌群數(shù)量龐大及機(jī)體存在個(gè)體差異,相應(yīng)的研究也面臨著巨大挑戰(zhàn)。因此,對(duì)疾病的早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療至關(guān)重要。通過(guò)對(duì)相應(yīng)疾病的腸道菌群特征進(jìn)行分析,可以簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)地了解疾病狀態(tài),這可能為臨床提前做出干預(yù)提供了機(jī)會(huì),同時(shí)也要求臨床有足夠的手段檢測(cè)腸道菌群及其代謝物,從而更全面、更真實(shí)地反映腸道菌群與疾病之間的關(guān)系。