SSTR亞型與胃腸胰神經內分泌腫瘤病理特征及預后關系分析

陳賢翔

漳州正興醫院,福建省漳州市 363000

神經內分泌腫瘤(NENs)起源于神經內分泌細胞和肽能神經元,具有一定的分泌特征,可產生一系列多肽激素,能從惰性、生長緩慢進展至高轉移性、明顯惡性特征的一種高度異質性腫瘤[1]。NENs以消化系的腫瘤類型最為常見,胃腸及胰腺發病者占65%～75%[2]。過去因技術限制認為NENs罕見,并以“類癌”稱呼,但隨著醫療水平不斷發展,病理學診斷技術提升及對該疾病的認識加深,近幾年NENs的檢出率逐年升高,有研究報道過去30年其發病率增加了5倍[3]。探尋影響其不良預后的危險因素,制定科學的治療方案,對提高腫瘤患者的生存率至關重要。生長抑素受體(SSTR)是生長抑素和細胞膜上的G蛋白偶聯而成,具有抑制激素分泌和抑制細胞增殖的特性[4]。SSTR共5種亞型,其中SSTR2和SSTR5多在胃腸及胰腺中表達[5]。近年有關胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NENs)的研究日益增加,但多集中于病理特征與預后的相關性,針對SSTR亞型與胃腸胰NENs病理特征及對患者預后影響的關系研究相對較少。本研究旨在分析SSTR2和SSTR5與GEP-NENs病理特征及預后關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2021年1月期間我院收治的胃腸胰神經內分泌腫瘤62例。納入標準:患者均經病理或活檢確診[6];研究開始前未進行任何形式的治療措施;臨床資料及隨訪資料詳細記錄且完整。排除標準:伴有其他器官惡性腫瘤者;有嚴重心肺疾病或胃腸功能障礙者;確診時存在嚴重感染者;存在血液系統疾病或免疫缺陷史。患者中男46例、女16例,年齡24～75歲,平均年齡(51.29±11.86)歲;腫瘤直徑0.3～9.5cm,平均直徑(1.45±0.47)cm,腫瘤發于胃部患者18例,胰腺22例,直腸13例,十二指腸9例。

1.2 方法

1.2.1 SSTR2、SSTR5陽性檢測。采集患者新鮮病理組織,采用石蠟切片、5%雙氧水—甲醇水溶液室溫孵育20min,采用山羊血清封閉10min,于濕盒中加入SSTR2、SSTR5的抗體,室溫孵育1.5h,滴入生物素標記的辣根酶二抗孵育0.5h,DAB顯色,蘇木素對比染色細胞核,按照75%、95%、100%梯度進行乙醇脫水,每個梯度2min,再以二甲苯透明,中性樹脂封片后即可鏡檢;陽性判斷標準[7]:低倍鏡觀察大體著色情況,再高倍鏡下隨機計數5個視野(×200),每個視野計數200個腫瘤細胞,根據陽性細胞數及著色強度計算陽性表達率,(1)陽性細胞數<5%為0分,5%～25%為1分,26%～50%為2分,51%～75%為3分,76%～100%為4分;(2)無色0分,淡黃色1分,棕黃色2分,棕褐色3分;由2位病理醫師在未知腫瘤級別情況下閱片;兩者計分相乘為陽性等級,≤4分為陰性,5～12分為陽性,陽性表達率=陽性表達患者例數/總例數×100%。

1.2.2 臨床病理特征收集。收集患者病理特征資料,包括性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、分化程度、脈管神經侵犯情況、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期。

1.2.3 治療方案。62例GEP-NENs患者中,23例行外科手術加術后化療,30例行內鏡下微創手術,8例行化療,1例因經濟原因選擇姑息保守支持治療,因手術方式及化療方案的差異未進行預后生存分析。

1.2.4 預后隨訪。自納入研究日起以電話方式進行隨訪,月度為單位,2個月隨訪1次,隨訪終止日期至2022年12月,隨訪時間24～60個月,以隨訪截止日及全因死亡或失訪為隨訪終點,隨訪患者中腫瘤死亡15例。

2 結果

2.1 SSTR2、SSTR5與GEP-NENs病理特征的關系 SSTR2、SSTR5表達率在不同性別、年齡、腫瘤部位、是否脈管神經侵犯、是否遠處轉移患者中比較,差異無統計學意義(P>0.05),SSTR2陽性率在腫瘤直徑>2cm、低分化、淋巴結轉移、TNM分期中Ⅲ+Ⅳ期患者中的占比低于腫瘤直徑≤2cm、高及中分化、淋巴結未轉移、TNM分期中Ⅰ+Ⅱ期患者(P<0.05),SSTR5陽性率在腫瘤直徑>2cm、低分化、淋巴結轉移、TNM分期中Ⅲ+Ⅳ期患者中的占比低于腫瘤直徑≤2cm、高及中分化、淋巴結未轉移、TNM分期中Ⅰ+Ⅱ期患者(P<0.05),見表1。

表1 SSTR2、SSTR5與GEP-NENs病理特征關系[n(%)]

2.2 影響GEP-NENs預后的Cox比例風險回歸分析 將患者腫瘤死亡設置為因變量,患者一般資料作為分類變量,數據錄入SPSS26.0軟件進行多因素Cox比例風險回歸分析,結果顯示,腫瘤直徑>2cm、低分化程度及SSTR2、SSTR5的陽性低表達是影響患者腫瘤死亡的獨立風險因素(P<0.05),見表2。

表2 影響GEP-NENs預后的Cox比例風險回歸分析

3 討論

NENs是異質性腫瘤,可由任何器官的神經內分泌細胞引起,全身均有生長的可能性,最常見于胃、腸及胰腺[8]。GEP-NENs臨床表現復雜多樣,可有消化道梗阻癥狀,或表現為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀,或可無癥狀帶瘤多年,多數患者因其無特異性癥狀而延誤最佳就診時機,增加了腫瘤轉移風險,導致預后極差[9-10]。SSTR可介導生長抑素和癌細胞受體,激活細胞毒效應,殺死腫瘤細胞[11]。探究SSTR與GEP-NENs病理特征及預后的關系對提高患者生存周期、改善預后具有重要意義。

本研究發現SSTR2、SSTR5陽性率與患者腫瘤直徑、分化程度、淋巴結轉移、TNM分期等病理特征關系緊密,提示SSTR2、SSTR5低表達可能會促進腫瘤細胞增殖、遷移。分析其原因,SSTR激活后可直接或間接抑制細胞增殖、誘導其凋亡,還可激活蛋白酪氨酸磷酸酶,使酪氨酸磷酸酶去磷酸化失活,抑制MAPK信號通路進而抑制細胞增殖。此外SSTR能抑制激素分泌,下調血管生成因子,促進腫瘤旁血管收縮從而達到抑制細胞生長的目的,而且腫瘤直徑越大、分化程度越低、惡性程度越嚴重,則SSTR陽性率越低[12]。有研究[13]顯示,生長抑素與SSTR亞型的親和力不同,其中SSTR2的親和力最強,除了在正常組織中分布較為廣泛外,在多種類型的實體瘤中亦可過度表達,80%～90%的肺神經內分泌腫瘤都表達SSTR,且主要是SSTR2,分化好的肺神經內分泌瘤相比于未分化的SSTR2表達密度高。易維等[14]通過對顱咽管瘤患者的研究發現,SSTR2的表達與腫瘤的惡性程度與復發率緊密相關。本研究中SSTR2和SSTR5在中高分化程度、Ⅰ+Ⅱ期的陽性率明顯高于低分化程度及Ⅲ+Ⅳ期,預示著SSTR2和SSTR5的表達可能作為GEP-NENs的潛在預后指標。因此,本研究將患者不良預后設置為因變量,患者一般資料作為分類變量,通過Cox比例風險回歸分析探究影響GEP-NENs預后的因素,結果顯示,腫瘤直徑>2cm、低分化程度及SSTR2、SSTR5的陽性低表達是影響患者腫瘤死亡的獨立風險因素。有研究[15]顯示,所有GEP-NENs患者中,SSTR2、SSTR5是其獨立預后的影響因素,且SSTR的陽性表達與EP-NENs的發生、發展及預后密切相關。

綜上所述,SSTR2和SSTR5在GEP-NENs中表達與患者腫瘤直徑、腫瘤分化程度、淋巴結轉移及TNM分期有一定關系,且SSTR2和SSTR5陽性率低是影響患者不良預后的獨立風險因素,可作為判斷GEP-NENs患者預后的重要臨床指標,SSTR2和SSTR5在GEP-NENs的表達與預后的作用為生長抑素及類似物對腫瘤的治療提供可靠的證據。