益氣養陰活血法治療冠心病心律失常有效性和安全性的Meta 分析

金信垚 潘沁瑜 周玉清 吳源鴻 謝明斌

冠心病是指冠狀動脈功能改變或粥樣硬化而致使心肌出現供血減少甚至中斷而產生的一系列臨床癥候[1]。據相關數據表明，冠心病已經被列為人類死亡的首要原因[2-4]。心肌缺血和梗死后在人體心血管中遺留的疤痕組織累及傳導系統時可引起各種各樣的心律失常，如室早、室速、房顫等，當其演變為致命性快室率心律失常，還會造成心源性猝死（SCD）[5]。在治療冠心病心律失常這一復雜疾病中，完全依賴西藥治療的毒副作用日漸明顯，不僅會對心臟產生嚴重的毒性，還有可能使得心律失常進一步惡化，甚至誘發產生新的心律失常，長期服用也會導致肝腎功能的損害[6]。而低毒安全、療效穩定、副作用小的中藥，在改善心律失常的發作和消除癥狀等方面都具備一定的優勢[7]。近年來有較多益氣養陰活血中藥治療冠心病心律失常的隨機對照試驗（RCT）研究，本文采用Meta 分析方法以循證學角度探討益氣養陰活血法治療冠心病心律失常的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 （1）研究對象為冠心病心律失常患者（參照世界衛生組織《缺血性心臟病的命名和診斷標準》；心電圖檢查明確合并心律失常）[8]，年齡≥30 歲，性別不限；（2）試驗組采用具有益氣養陰活血功效的中藥（包括中藥湯劑、中藥丸劑、中成藥劑、中藥注射液）治療或聯合常規西醫治療，對照組采用常規西醫治療或安慰劑治療，其他干預措施兩組相當。（3）所有納入研究均為RCTs。

1.2 文獻排除標準 （1）無法提取數據資料或無法獲取全文的文獻；（2）存在描述患者情況不全、前后研究指標不一致等情況的低質量RCT 研究。

1.3 結局指標 臨床療效總有效率，24 h 心律失常事件數，中醫證候療效，心電圖療效，左室射血分數等數據治療前后的變化，納入研究需報道以上至少1項結局指標。

1.4 檢索方法 全面檢索中文期刊三大數據庫：中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊服務平臺（VIP）、中國學術期刊萬方數據庫（WANFANG）；具體檢索方式如下：主題詞結合自由詞（同義詞），中文檢索詞主要包括“冠心病”“心律失常”“心悸”“怔忡”“氣陰兩虛”“益氣養陰活血法”“隨機”“RCT”等。進一步檢索英文三大數據庫：Cochrane Liblary、Web of Science和PubMed。英文檢索詞主要包括“Coronary heart disease，arrhythmia”“cardiopalmus”“palpitation”“deficiency of both qi and yin”，“supplemen-ting qi and nourishing yin”“promoting blood circu-lation and resolving blood stasis”“RCT”等。檢索時間從2007 年1 月至2022 年1 月，檢索文獻語種僅限于中英文。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。

1.5 篩選與資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。提取資料包括研究題目、出版年份、第一作者姓名、發表期刊、基線資料、樣本量、干預時間、干預措施和結局指標。這些數據將用于分析和評價干預措施的有效性和安全性。研究組嚴格把控文獻篩選和數據的提取過程，以保證研究的準確性及可靠性，為后續的Meta 分析提供了重要的基礎數據。

1.6 納入研究的文獻質量評價 采用Cochrane 風險偏倚評估工具對納入文獻進行方法學質量評價：評價的內容包括以下7 個方面：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）對受試者和干預提供者施盲；（4）對結果評價者施盲；（5）結局數據不完整；（6）選擇性結果報道；7）其他偏倚來源。對納入的文獻逐項進行風險評定，并劃定風險等級為“low risk”“unclear risk”“high risk”。[9]。評價過程由兩名審查員“背對背”獨立進行并互相核對，若存在異議則協商解決，未能解決者，加入第三位評判員討論后決定。

1.7 敏感性分析 依次剔除1 篇文獻，剩余文獻（n-1 篇）及進行Meta 分析合并，通過觀察合并結果的變化情況，評估原Meta 分析結果是否受某系研究的影響而發生顯著變化，從而評估結果的穩健性。

1.8 統計學方法 使用RevMan Manager 5.3 軟件，我們可以對所涉及的文章實施Meta 分析方法。首先對納入文獻進行異質性分析，若I2≤50%且P≥0.1時，提示納入研究間異質性小，采用固定效應模型進行合并統計分析；若I2＞50%且P＜0.1 時，提示納入研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行合并統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）；計量資料采用標準化均數差（SMD） 或加權平均數（WMD 或MD） 為效應指標，均用95%可信區間（credibilitu interval，CI）表示其分析統計量。若研究具有明顯的臨床異質性，應探究異質性來源，如研究的目的、受試者的年齡、文化背景、性別、個人特征及干預措施、接受治療的持續時間等方面是否存在著明顯差異，根據其差異分組后，采用亞組分析探究其臨床異質性來源；并采用敏感性進一步探究異質性的來源。對于無法合并分析處理的數據，則只行描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 從國內外主要數據庫中初步檢索得到相關文獻1239 篇，經篩選剔除后，最終納入25 項RCT 醫學文獻[10-34]，包括2193 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1，所納入研究中兩組患者年齡、性別、病程等基線比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。共納入25 項研究[10-34]，合計2193 例患者，其中試驗組1115 例，對照組1078 例。研究對象年齡分布在40～83 歲之間。除1 項研究[18]療程為12 周，3 項研究[24，27，29]為8 周，1 項研究[30]為6 周，1 項研究[34]為2周外，其余19 項研究[10-17，19-23，25-26，28，31-33]均為4 周。所有研究均為RCT，均以全文進行發表。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 偏倚風險評價結果見圖2。基于Cochrane 協作網所提供的偏倚風險評估策略，對納入的25 篇中文文獻進行系統的質量評價，評估結果采用“unclear risk”“low risk”“high risk”進行描述。本研究納入的25 項研究[10-34]均提及了隨機分組。其中6 項研究[22，25，29-32]明確描述了以隨機數字表法進行隨機分組，因此給予“low risk”評價，其余研究僅提及隨機，無法判斷隨機的方法是否正確，給予“unclear risk”評價。1 項研究[12]說明了是否施盲，給予“low risk”評價，其余研究均未采取對受試者、研究者及結局測量人員施盲的方法，給予“high risk”評價。2 項研究[23，29]存在不完整數據報道，給予“high risk”，其中駱楊平等[23]的研究試驗組失訪2 例，對照組失訪1 例，何家振[29]的研究試驗組脫落1 例，對照組剔除1 例，其余研究數據完整，無是失訪脫落，且有明確的結局指標，給予“low risk”評價。所有研究均未提及分配隱藏，均給予“unclear risk”評價。所納入研究未發現有重復發表和已發表偏倚，給予“low risk”評價。其他偏倚未知，給予“uncear risk”評價。

圖2 納入文獻的偏倚風險評價結果

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床總有效率 共納入23 項研究[10-13，15-16，18-34]，其中益氣活血養陰法治療1046 例，常規西醫治療1009 例。同質性檢驗結果顯示具有明確的同質性[Chi2=9.65，df=22（P=0.99），I2=0%]，因此基于固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組與對照組相比較，兩組臨床總有效率差異有統計學意義[OR=3.47，95%CI（2.68，4.48），Z=9.52，P＜0.001]，益氣養陰活血法治療可提高臨床療效總有效率。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，臨床總有效率分析結果穩健。見圖3。

圖3 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療臨床總有效率Meta 分析

2.4.2 24 h 心律失常事件數 共納入16 項研究[11-12，14-17，20-23，25，30-34]，其中16 項研究評價了室性期前收縮次數，4 項研究評價了交界性早搏次數，2 項研究評價了短陣室性心動過速次數，5 項研究評價了房性期前收縮次數，4 項研究評價了短陣心房顫動次數。異質性檢驗為[Chi2=43.94，df=30（P＜0.001），I2=99%]，故采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，試驗組較對照組在控制室早、房早、交界性早搏、短陣心房顫動的發作次數上具有明顯優勢，差異具有統計學意義（P 均＜0.01）。在短陣室性心動過速的評價中，僅2 項研究報道了短陣室速的事件數，合并效應量[WMD=-8.71，95%CI（-24.07，6.66），z=1.11，P=0.27]，結果不具有統計學意義，這可能與納入研究過少相關，仍需進一步研究。在16 項研究合并分析顯示，與對照組相比，試驗組在控制24 h 心律失常事件數方面具有明顯優勢，[WMD=-204.82，95%CI（-228.78，-180.86），z=16.76，P＜0.001]。在交界性早搏的評價中，剔除高立威[25]的研究（I2=55%，P=0.11）后，異質性明顯下降，提示該研究可能是異質性來源。在短陣心房顫動的評價中，剔除黃家興[11]的研究（I2=0%，P=0.96）后，異質性明顯下降，提示該研究可能是異質性來源。其余事件數評價中，剔除研究后，異質性均未明顯下降，故不清楚異質性來源。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，提示24 h 心律失常事件數分析結果穩健。見圖4。

圖4 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療24 h 心律失常事件數Meta 分析

2.4.3 中醫證候療效 共納入9 項研究[12-17，21，23，29]，同質性檢驗結果為[Chi2=6.62，df=8（P=0.58），I2=0%]，各研究間具有同質性，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組相與對照組比較，兩組在中醫癥候療效方面差異具有統計學意義[OR=3.08，95%CI（2.04，4.66），z=5.34，P＜0.001]，提示益氣活血法可提高中醫證候療效。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，提示中醫證候療效分析結果穩健。見圖5。

圖5 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療中醫證候療效Meta 分析

2.4.4 心電圖療效 共納入6 項研究[10-11，13-15，18]，益氣養陰活血法治療組256 例，常規西醫治療組257 例。經過同質性檢驗提示研究間具有同質性[Chi2=4.21，df=5（P=0.52），I2=0%]，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組比較，兩組心電圖療效具有統計學差異[OR=2.50，95%CI（1.63，3.83），z=4.18，P＜0.01]，即益氣養陰活血法治療提高心電圖療效。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，提示心電圖療效分析結果穩健。見圖6。

圖6 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療心電圖療效Meta 分析

2.4.5 左室射血分數 基于Meta 分許觀察益氣養陰活血法治療冠心病心率律失常左心室射血分數的指標評價，共納入3 項研究[27，29，31]，益氣養陰活血法治療組102 人，常規西醫治療組102 人。同質性檢驗提示研究間具有同質性[Chi2=0.38，df=1（P=0.54），I2=0%]，因此采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組與對照組比較，兩組左室射血分數水平具有統計學差異[WMD=3.14，95%CI（1.93，4.35），z=5.08，P＜0.001]，提示益氣養陰活血法治療改善左室射血分數水平。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，提示左室射血分數分析結果穩健。見圖7。

圖7 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療左室射血分數Meta 分析

2.4.6 安全性分析 納入的25 項研究中，有8 篇文獻[15，18，20-22，26-27，34]未提及完全性檢測及是否出現不良反應，田瑩等4 篇文獻[12-13，16，32]報道未出現不良反應，剩余13 篇文獻[10-11，14，17，19，23-25，28-31，33]報道了不良反應的具體情況。主要為惡心嘔吐等胃腸道反應以及心動過緩等致心律失常情況。Meta 分析結果顯示，益氣活血養陰法治療組不良反應率低于常規西醫治療組[OR=0.41，95%CI（0.27，0.61），z=4.29，P＜0.001]。敏感性分析顯示，依次剔除單篇文獻，合并結果未發生方向改變，提示安全性分析結果穩健。見圖8。

圖8 益氣活血養陰法治療與常規西醫治療不良反應Meta 分析

3 討 論

現代醫學對冠心病心律失常認識越來越深刻，其發病機制主要為冠狀動脈供血不足引起心肌細胞缺血、缺氧，導致心電活動傳導延遲，而未缺血區的傳導相對不變，導致各個方向的心肌除極、復極化活動不一致，形成各種折返或觸發機制，導致心律失常發生[35]。常規西醫治療在改善心肌供血，降低心肌耗氧量，控制心肌細胞的自律性，抑制折返激動和降低冠心病猝死率上療效明顯，但仍然存在心律失常控制率低、癥狀改善不明顯、長期服用副作用大等問題[36-37]。

冠心病心律失常在中醫學屬“心悸”“怔忡”范疇，張仲景《金匱要略》中記載，“夫脈當取太過不及，陽微陰弦”[38]，指出本虛標實，虛實夾雜是本病的病理機制。《類證制裁》指出：“心脾氣血本虛，而致怔忡驚恐[38]。”因此，氣血陰液虧虛是心悸發病的重要病機之一。《丹溪心法·驚悸怔忡》曰：“心虛而郁痰則耳聞大聲，目擊異物，觸事喪志，使人有惕惕之狀，是則為驚；心虛而停水，心不自安，使人有怏怏之狀，是則為悸”[38]，明確指出痰飲能夠引發驚悸。《素問·痹論》云：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓”[39]，認為心悸與心脈瘀阻不通相關。故臨床治療上應標本兼治，通補兼施；治本采用益氣養陰之法，治標則以活血化瘀之法[40]。其中益氣藥物多以黃芪、人參等為主，養陰藥臨證多選用麥冬、炙甘草、五味子、阿膠等，活血藥物多以丹參、川芎、紅花等相須為用。近年來，報道了更多針對中藥抗心律失常機制的研究，從有效成分、作用靶點和離子通道等方面進一步闡明藥物的作用機制。例如，黃芪的有效活性成分黃芪甲苷能抑制心肌纖維化，保護心肌細胞，修復心肌損傷，改善心功能，改善冠脈血供，可顯著緩解心慌心悸癥狀[41]；五味子的主要成分五味子乙素可通過抑制心肌細胞膜上的主要離子通道（INa、Ito、ICa-L）發揮抗心律失常作用，通過抑制脂質體的過氧化、清除心肌自由基等免疫調節機制發揮心肌保護作用，并增強抗心律失常作用[42]。丹參中的有效成分丹參素在動物體外實驗中可發揮清除氧自由基和減輕細胞內鈣超載的作用，能明顯降低再灌注心律失常和外源性自由基誘導的心律失常發生率[43]。

本研究結果顯示，益氣活血養陰法較單純西醫治療冠心病心律失常在提高臨床總有效率、中醫證候療效，減少ST 段壓低幅度及持續時間，控制24 h心律失常事件數，改善左室射血分數及降低不良反應發生率等方面均具有優勢，提示運用益氣養陰活血治療法對于冠心病心律失常的療效及安全性更佳。但仍存在不足：一是大部分研究未采用方案隱藏及對研究者、受試者和評判者設盲，導致研究偏倚風險增高，使得結果可靠性下降；二是不同中藥劑型對于藥物吸收療效亦構成差異，受限于研究方案未能進一步研討，可能對結果的準確性和臨床效用帶來一定的影響；三是部分研究的結局指標異質性較大，可能影響結果的可靠性；四是本研究缺少外文文獻，可能使得結果存在偏倚。

綜上所述，本研究對中醫治療冠心病心律失常的RCTs 進行了Meta 分析，且納入RCTs 臨床證據等級較高，有著較高的臨床意義及研究質量。結果表明，益氣養陰活血治療法優于常規西醫治療且安全性較好。但所有文獻都采用單中心的研究模式，且總體樣本量均在150 例以下，缺乏多中心、大隊列的RCTs 研究，說明受到研究整體水平及受研究數量的限制，上述結論仍需謹慎對待。鑒于此，仍需要后續開展大規模、多中心的研究并提供更高質量的證據予以進一步的驗證。