唐氏綜合征合并急性早幼粒細胞白血病一例及文獻復習

張志堅 傅佳萍 金 晶 羅洪強 陳 哲 封蔚瑩

唐氏綜合征又稱21-三體綜合征、先天愚型，是最常見的染色體疾病之一，全世界新生兒中發病率大約為1/800。本病患者有多系統臨床表現，包括肌肉骨骼系統、神經系統、心血管系統和血液系統等[1]。本文將浙江省紹興市人民醫院2022 年11 月收治的1 例唐氏綜合征合并急性早幼粒細胞白血病的治療情況進行總結報道，并復習相關文獻。

1 臨床資料

本文病例報道經浙江省紹興市人民醫院倫理委員會審核通過，批件號：（2023）倫審論第（046）號。

患者男性，24 歲，2022 年11 月因“口腔多發潰瘍10 d，發熱4 d”就診于浙江省紹興市人民醫院急診，當時體溫38.1 ℃，血常規：白細胞計數2.19×109/L，中性粒細胞百分比35.5%，血紅蛋白57 g/L，血小板計數25×109/L，超敏C 反應蛋白149.18 mg/L，凝血功能正常，新型冠狀病毒核酸檢測陰性。胸部CT：兩肺散在感染性病變，右肺中葉結節。予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、輸注紅細胞等治療后，為進一步診治收住入院。患者唐氏綜合征病史，3 歲時有小腸梗阻后穿孔手術病史，其后間斷癲癇發作，長期口服德巴金治療。入院查體：體溫37.2 ℃，癡呆狀態，唐氏面容，貧血貌，口腔內多發潰瘍伴白斑，兩肺散在濕啰音，左手拇指多指畸形，余無殊。入院后行骨髓穿刺術，因患者配合不佳，僅抽取到少量骨髓液。骨髓常規：粒系增生活躍，原粒細胞比例增高，占46.5%，異常早幼粒細胞占20.75%，少量可見Auer 小體，形態學首先考慮急性早幼粒細胞白血病。外周血免疫分型：CD33 表達增強，CD123、CD117、CD9、MPO、CD13 陽性，CD56（66.7%）、CD34（44.9%）部分陽性，CD36、cCD79a、cCD3、CD38、HLA-DR、CD20、CD64、CD10、CD19、CD11c、CD11b 等陰性，檢測到異常髓系原幼細胞占有核細胞計數的24.9%，符合急性髓系白血病免疫表型。白血病融合基因：PML-RARA 融合基因（S 型）陽性，PML-RARA（S 型）/ABL1 51.139%。染色體：47，XY，t（15；17）（q22；q21），+21[20]。髓系白血病基因突變NGS 檢測：FLT3-ITD 14.13%、NRAS 1.65%、TET2 46.50%、PPM1D 49.41%突變。

診斷：急性早幼粒細胞白血病、唐氏綜合征、癲癇、小腸梗阻穿孔術后。給予口服維甲酸20 mg，2 次/d、靜脈輸注三氧化二砷10 mg/d 標準方案誘導治療急性早幼粒細胞白血病，口服德巴金治療癲癇。2022 年12 月16 日復查骨髓常規：原粒細胞2%，早幼粒細胞4.5%。免疫分型：檢測到HLA-DR-、CD34-、CD117+、CD13+、CD33+、CD38+、CD56+表型異常早幼粒細胞為54×10-4，占有核細胞計數的0.54%。PML-RARA 融合基因（S 型）轉陰性，染色體：47，XY，+21[20]。期間患者并發重癥肺部感染，先后予派拉西林舒巴坦、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、伏立康唑等積極抗感染，療效不佳。2022 年12 月19 日行支氣管鏡下診斷性支氣管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原體下一代測序（NGS）檢測：肺炎支原體＞1.0×106copies/mL、人類細小病毒B19＞1.0×106copies/mL、耶氏肺孢子菌2.0×104copies/mL、金黃色葡萄球菌＜1.0×104copies/mL、屎腸球菌2.2×105copies/mL，提示多重感染。調整藥物為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、卡泊芬凈、阿奇霉素、復方磺胺甲噁唑聯合抗感染、甲強龍抗炎等治療后，2023 年1 月12 日復查胸部CT：兩肺散在炎性病變，較前明顯吸收。患者肺部感染逐漸好轉，予出院。院外予口服維甲酸、復方黃黛片鞏固治療白血病，門診隨訪病情穩定。

2 討 論

唐氏綜合征有顯著的臨床特征，患者通常身材矮小、肌肉張力減退、智力殘疾，以及表現為鼻梁低、眼距寬、眼裂小、雙眼外角向上、耳朵小、張口伸舌的唐氏面容，臨床工作中容易識別。進一步行染色體核型分析即可確診，并據此可將本病分為三種遺傳學類型：95%表現為標準型，約5%為易位型和嵌合型。部分患者還表現為先天性心臟缺陷（特別是房室間隔缺陷）、甲狀腺功能減退、自身免疫性疾病、十二指腸和小腸閉鎖或狹窄、阻塞性睡眠呼吸暫停、癲癇、聽力和視力問題、血液學疾病（包括白血病）、復發性感染、焦慮癥和早發性阿爾茨海默病，但實體瘤的發生率卻較低，這與21 號染色體基因的過度表達保護患者免受癌癥相關[2]。本例患者幼兒期間伴有小腸梗阻后穿孔手術及癲癇病史，小腸梗阻或考慮與閉鎖或狹窄相關，左手拇指多指畸形，以及現被確診合并有白血病，均與文獻報告一致。

唐氏綜合征相關的血液學異常，主要為嬰兒期短暫性骨髓增生異常、兒童期白血病發病率增加，其發生急性白血病的風險是普通人群的10～20 倍，其中髓系白血病的風險更高，可達普通人群的150 倍[3]。短暫性骨髓增生異常大多數無需治療即可自行緩解，20%～30%的患者發展成為白血病，其中最為常見的類型是急性巨核細胞白血病，多發生在年齡小于4歲的患兒[1]。2008 年WHO 髓系腫瘤和急性白血病分類首次將其作為一個單獨的分類，并命名為與唐氏綜合征相關的骨髓增生，包括短暫性骨髓異常和唐氏綜合征相關的髓系白血病[4]。2022 年WHO 第5版造血與淋巴組織腫瘤分類：髓細胞和組織細胞/樹突狀腫瘤則將其歸類于具有生殖系傾向和潛在器官功能障礙的髓系腫瘤[5]。

與唐氏綜合征相關的骨髓增生一直被認為與體細胞獲得性GATA1 基因外顯子2 或3 突變密切相關，并且和21 三體存在協同作用，兩者首先誘使短暫性骨髓增生異常的發生，而進一步獲得額外突變之后，導致了髓系白血病的發生[6-7]。但進一步的研究發現，即使是GATA1 生殖系突變的唐氏綜合征患兒或獲得性21 三體的患兒，也發生了急性巨核細胞白血病，其白血病的特征與唐氏綜合征相關的髓系白血病的特征重疊，包括發病年齡小于4 歲、獨特的免疫表型、復雜的核型、基因表達模式和藥物敏感性等等。這些發現表明生殖系GATA1 突變似乎也參與了與唐氏綜合征相關的骨髓增生的發生[8]。Roberts 等[9]前瞻性分析了200 例唐氏綜合征新生兒的GATA1突變情況，通過Sanger 測序發現有8.5%突變，又在88 例通過Sanger 測序未檢測到該突變的新生兒中，運用NGS 測序發現有18 例存在突變，占比20.4%。而在一項馬來西亞唐氏綜合征相關髓系疾病兒童隊列中，通過分析發現在29 例患兒中GATA1 突變可達42.9%[10]。

本文患者兒童期沒有白血病病史，是否嬰兒期有短暫性骨髓增生異常已無法明確。白血病初期我們對其進行了髓系白血病42 種基因NGS 檢測，提示FLT3-ITD、NRAS、TET2、PPM1D 基因不同比例突變，但因檢測panel 未涵蓋GATA1 基因，故無法明確我們患者GATA1 基因突變情況。FLT3-ITD、NRAS、TET2 等基因突變在疾病早期或晚期不同程度地影響著急性髓系白血病的生成和發展[11]。而PPM1D 基因的突變和擴增在2000 年后逐漸被發現和重視，其是一種體細胞突變而非生殖系突變，在調節DNA 損傷修復中發揮作用，過表達將鈍化DNA 損傷反應，以促進惡性轉化，在乳腺癌、甲狀腺癌等多種實體瘤中被確定為原癌基因。在造血干細胞中早先PPM1D基因可能以較低的突變頻率存在，特定的誘因下該突變得以擴張并促使了白血病的生成[12-13]。

唐氏綜合征相關的髓系白血病對化療藥物高度敏感，特別是阿糖胞苷。因此，與非唐氏綜合征髓系白血病患者相比有更高的治愈率[3]。但唐氏綜合征合并急性早幼粒細胞白血病的報告國內外均很少。冉云霓等[14]報道了21 例年齡在4 天至11 歲不等的唐氏綜合征相關急性白血病，其白血病類型中沒有急性早幼粒細胞白血病，國內也未見有其他作者報道。急性早幼粒細胞白血病作為急性髓系白血病的一種，其特征為伴有t（15；17）（q22；q21）這一染色體異常，并形成融合基因PML-RARA，也有少見如FIP1L1-RARA、TNRC18-RARA 等融合基因的報道[15-16]。疾病初期，大部分患者由于血小板減少和彌漫性血管內溶血導致凝血障礙，存在極大的危及生命的出血風險。維甲酸和三氧化二砷的引入，以及支持治療的進步，使患者的出血風險大為降低，首次化療后完全緩解率達到90%以上，長期生存率85%以上，大大改善本病臨床預后，成為急性早幼粒細胞白血病的一種標準治療方案[17]。

唐氏綜合征并發的急性早幼粒細胞白血病似乎與其他唐氏綜合征相關的髓系白血病類型不同，其GATA1 突變頻率不高，對化療藥物的敏感性也不如后者，其生物學特性和治療上更接近于普通的急性早幼粒細胞白血病[18]。本例患者也如文獻報告的一樣，應用維甲酸與三氧化二砷的治療方案取得了成功。但對于唐氏綜合征患者而言，無論并發何種類型白血病，因自身免疫的缺陷以及具有復發性感染的特點，其治療過程中（特別是骨髓抑制期間）并發的感染都會對患者生存造成威脅，特別是呼吸道相關感染。本例患者治療過程中，合并重度肺部感染，常規抗生素治療效果不佳，行支氣管鏡下診斷性支氣管肺泡灌洗，灌洗液呼吸道病原體NGS 檢測后明確為多重感染，積極調整用藥后肺部感染逐漸好轉。同時，對于該類患者，因其自身臨床癥狀復雜，平時口服藥物種類可能較多，尚需特別注意藥物之間的相互作用。