基于FAERS數據庫對尼洛替尼ADE信號的挖掘與分析Δ

蘇輝，蔣婷婷，張妮，李艷平，蔡永青，彭丹，劉耀 （陸軍特色醫學中心藥劑科，重慶 400042）

慢性髓細胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一類因骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤[1—2]。據報道，該病的全球年發病率為（1.6～2.0）/10萬；我國年發病率為（3.9～5.5）/100萬，約占成人白血病病例的15%[1—2]。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能特異性阻斷人酪氨酸蛋白激酶ABL1與腺苷三磷酸結合，降低ABL1的活性，抑制細胞增殖[3]。其中，第一代TKI伊馬替尼可使CML患者的10年生存率達85%～90%，但約30%的患者會產生耐藥或不耐受[3]。尼洛替尼作為第二代TKI，于2007年獲美國FDA批準上市，2009年在我國上市，主要用于治療耐藥或不能耐受的慢性期或加速期的CML患者[4—5]。隨著尼洛替尼在臨床的廣泛應用，陸續有藥物不良事件（adverse drug events，ADE）的個案和臨床觀察性研究被報道[6]，但缺乏系統、全面的基于真實世界的ADE評估。

美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫是全球最大的ADE數據庫，收錄上市藥品和生物制品的ADE。美國FDA、各國衛生監督與管理部門、臨床專家和制藥商通過挖掘并分析美國FAERS數據庫的相關數據以識別潛在的ADE[7]。歐洲藥品管理局制定并使用指定醫療事件（designated medical event，DME）清單來重點關注可疑ADE，用于識別和篩選與多個藥理學或治療類藥物相關的嚴重醫學事件[8]。本研究基于FAERS數據庫挖掘并分析尼洛替尼的ADE數據，并分析該藥的DME，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源、提取與處理

本研究數據來源于FAERS數據庫，該數據庫中的藥品ADE信息由患者或衛生健康系統人員自主上報，每季度更新1次。每季度FAERS數據的ASCⅡ文件包含7個數據表，分別是患者人口統計和管理信息（DEMO）、藥物信息（DRUG）、不良事件（REAC）、患者結果（OUTC）、報告來源（RPSR）、藥物治療開始和結束事件（THER）、使用/診斷適應證（INDI）。此外，2019年第1季度新增了DELETED數據表，用于記錄已撤銷的病例數據[9]。

本研究提取了2007年第1季度至2022年第4季度共64個季度的ADE數據，將DEMO、DRUG、REAC、OUTC及DELETED數據表中的數據全部導入MySQL軟件（8.0.28），并根據DEMO數據表對患者信息進行去重，通過對數據表的primary ID字段建立映射關系后進行數據清洗和篩選；限定“drug name”為“NILOTINIB”“TASIGNA”“AMN 107”“AMN-107”，“role_cod”為“PS”（首要懷疑，primary suspicion）進行檢索；采用國際人用藥品注冊技術協調會發布的《監管活動醫學詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）的系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred terms，PT）對ADE進行標準化和漢化。

1.2 信號檢測與分析

目前常用的ADE分析方法是比例失衡測量法[8]。本研究采用比例失衡測量法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法進行信號挖掘。2種方法均基于比例失衡測量法四格表[8—9]的計算公式得到ROR值及其95%置信區間（confidence interal，CI）下限、PRR值及χ2值，再通過設定的閾值篩選出陽性信號。同時，本研究對所挖掘到的信號均與尼洛替尼的藥品說明書及相關個案文獻進行了比對分析。

歐盟于2016年發布了DME清單，包括骨髓功能衰竭、胰腺炎和肺動脈高壓等62個PT信號[10]。為避免遺漏與用藥有關的嚴重特異性醫療事件，本研究基于DME清單對尼洛替尼的ADE進行篩選和分析。

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況

2007年第1季度至2022年第4季度，FAERS數據庫共收到ADE報告15 328 591份，其中以尼洛替尼為PS藥物的ADE報告共23 332份。自2007年上市后，尼洛替尼的ADE報告數總體呈上升趨勢，其中2021年上報數量最多（9 356份），詳見圖1。

圖1 尼洛替尼ADE報告數的年度分布

23 332份ADE報告中，男性（11 285份，48.37%）略多于女性（10 177份，43.62%）；年齡信息完整的病例占比為25.46%，主要集中在45歲及以上（4 656份，19.96%），與相關報道的結果一致[1]；ADE上報最多的國家是美國（8 445份，36.19%）；報告者多為消費者（9 382份，40.21%）；給藥途徑主要為口服（15 081份，64.64%）。按照美國FDA對嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）的定義——導致死亡、住院、殘疾或永久性損害，可能危及生命，可能造成先天性畸形或先天缺陷的，需要醫療或手術干預以防止永久性損害，可能危及患者和（或）需要醫療或手術干預的ADE[11]，在尼洛替尼的ADE報告中，SAE有8 198例（35.14%）。詳情見表1。

表1 尼洛替尼相關ADE報告基本信息

2.2 ADE累及SOC分析結果

采用MedDRA 25.0對所收集的ADE進行漢化并通過術語多級結構映射將其歸類到SOC，刪除產品問題、社會環境、各種手術及醫療操作等與藥物治療無關或適應證相關的信號后，獲得359個陽性信號，共涉及23 270例ADE報告、24個SOC。陽性信號個數排前5位的SOC分別是各類檢查（60個，16.71%）、心臟器官疾病（54個，15.04%）、血管與淋巴管類疾病（34個，9.47%）、各類神經系統疾病（34個，9.47%）、胃腸系統疾病（20個，5.57%）。其中，各類檢查對應的累計ADE報告數最多，為4 149例。詳情見表2。

表2 基于SOC的尼洛替尼ADE分布

2.3 ADE信號及DME分析結果

2.3.1 發生頻次排前30位的ADE信號

對359個ADE信號中發生頻次排前30位的PT進行分析，詳見表3。由表3可知，發生頻次較高的PT如血小板計數降低（ROR為4.73，PRR為4.69）、血紅蛋白降低（ROR為3.25，PRR為3.24）、白細胞計數降低（ROR為2.21，PRR為2.21）、脂肪酶升高（ROR為23.35，PRR為23.29）、心電圖QT間期延長（ROR為13.83，PRR為13.73）、心肌梗死（ROR為3.01，PRR為3.00）、心絞痛（ROR為8.87，PRR為8.84）、動脈粥樣硬化（ROR為36.86，PRR為36.67）及外周動脈閉塞性疾病（ROR為60.78，PRR為60.54）等，均與尼洛替尼的說明書一致；但有3個PT（損傷、第二種原發惡性腫瘤、外周血管疾病）未在其藥品說明書中提及。

表3 尼洛替尼ADE信號發生頻次排前30位的PT

2.3.2 信號強度排前30位的ADE信號

ROR法和PRR法篩選結果的一致性較高，本研究以ROR法來分析ADE信號強度排前30位的PT，詳見表4。由表4可知，信號強度較高的PT如外周動脈狹窄[ROR為87.83，95%CI（66.21，116.52）]、外周動脈閉塞性疾病[ROR為60.78，95%CI（54.35，67.97）]、動脈粥樣硬化[ROR為36.86，95%CI（33.49，40.56）]、胰酶升高[ROR為14.41，95%CI（9.83，21.11）]及脂肪酶升高[ROR為23.35，95%CI（20.51，26.59）]均與尼洛替尼的說明書一致；但是，椎動脈狹窄[ROR為61.86，95%CI（34.03，112.44）]、大腦動脈狹窄[ROR為37.66，95%CI（24.19，58.62）]、椎動脈閉塞[ROR為35.98，95%CI（18.97，68.26）]、頸動脈狹窄[ROR為27.75，95%CI（23.01，33.48）]、外周血管疾病[ROR為25.00，95%CI（21.56，28.99）]、冠狀動脈狹窄[ROR為19.08，95%CI（15.77，23.08）]、全血細胞計數增多[ROR為14.88，95%CI（9.83，22.51）]等均未在其說明書中出現。

表4 尼洛替尼ADE信號強度排前30位的PT

2.3.3 DME分析結果

本研究將篩選出的359個陽性信號與DME清單比對，共檢出7個DME，詳見表5。由表5可知，水腫性胰腺炎、胰腺炎、全血細胞減少癥的信號值較高，均與尼洛替尼的說明書一致；但是，骨髓功能衰竭、肺動脈高壓、耳聾未在其藥品說明書中提及。

表5 按DME清單檢出的尼洛替尼ADE信號

3 討論

本研究通過FAERS數據庫挖掘尼洛替尼的ADE，經ROR法和PRR法篩選后，共檢出359個陽性信號，累及24個SOC，主要為各類檢查、心臟器官疾病、血管與淋巴管類疾病、各類神經系統疾病等。

3.1 尼洛替尼藥品說明書中提及的ADE信號分析

在各類檢查、血液及淋巴系統方面，貧血、血小板減少、全血細胞減少、血紅蛋白降低、白細胞計數降低等ADE在尼洛替尼的藥品說明書中有所提及且與相關文獻報道一致[12—13]。臨床研究表明，該藥在血液系統中的ADE發生率較高且最常見[12]。尼洛替尼可損害造血干細胞的正常功能，2020年歐洲白血病網絡急性髓系白血病診治指南建議使用生長因子改善尼洛替尼引起的血液學毒性，較嚴重的貧血可通過輸血來快速改善[1]。在心臟器官疾病方面，心肌梗死、動脈粥樣硬化、外周動脈閉塞性疾病及心電圖QT間期延長等ADE與相關文獻報道一致[14—15]。多項研究表明，尼洛替尼可延長心電圖的QT間期，因此，低鉀血癥、低鎂血癥或長QT綜合征的患者應慎用尼洛替尼[13，16]。在代謝及營養類疾病方面，糖尿病、高血糖癥及液體潴留均被尼洛替尼的藥品說明書收錄。研究表明，尼洛替尼與高血糖有關，可引起2型糖尿病[17—18]。因此，臨床應特別關注患者在用藥過程中血糖、血鉀、血鎂的變化，加強用藥監護。

3.2 未在尼洛替尼藥品說明書中提及的ADE信號分析

本研究所檢出的尼洛替尼藥品說明書中未提及的ADE主要集中在心臟器官疾病、血管與淋巴管類疾病、各類神經系統疾病、感染及侵染類疾病及腫瘤等方面。

尼洛替尼誘導肝臟感染（感染及侵染類）、中樞神經系統白血病及第二種原發惡性腫瘤（腫瘤方面）的機制尚不明確。研究表明，在接受尼洛替尼治療期間，患者體內的自然殺傷（natural killer，NK）細胞數量和功能均有所下降[19]。NK細胞是先天免疫反應的重要組成部分，參與裂解病毒感染細胞和腫瘤細胞[19]。病毒感染、自身免疫性疾病和腫瘤與免疫系統的失調和功能障礙有關[19—20]。通過使用細胞因子和免疫調節劑可增強NK細胞活性，進而降低尼洛替尼在感染和腫瘤方面的ADE發生率[19]。

在心臟器官類及各類神經系統疾病方面，冠狀動脈狹窄、左心房擴大、椎動脈閉塞、動脈狹窄、動脈性疾病等ADE的發生頻次不多，但與尼洛替尼的相關性較強，且未在其藥品說明書中提及。研究表明，尼洛替尼誘導心血管疾病的機制可能是其對血管內皮細胞的多種作用所致，如促動脈粥樣硬化作用可引起血管痙攣或動脈狹窄[13，21—22]。Valent等[21]發現，尼洛替尼是抗血管生成劑，可抑制體外人內皮細胞的增殖和存活。此外，尼洛替尼可引起血糖、膽固醇升高，而高血糖、高血脂是心血管疾病的高危因素[22]。因此，對于既往有心血管合并癥或心血管高危因素的患者，在使用尼洛替尼治療期間應密切關注其心臟功能、血糖及血脂指標。

需特別關注的是，本研究檢出了胰腺炎、骨髓功能衰竭等7個DME，其中骨髓功能衰竭、肺動脈高壓及耳聾未在尼洛替尼的藥品說明書中提及。Wang等[23]研究發現，尼洛替尼與急性胰腺炎存在關聯。臨床研究表明，有1.8%～3.6%的患者在尼洛替尼治療期間可發生胰腺炎[24]。多項研究表明尼洛替尼可誘發骨髓功能衰竭，引起再生障礙性貧血[25]。骨髓功能衰竭是尼洛替尼治療CML過程中一種罕見、致命的并發癥，臨床醫生需特別關注。另據報道，尼洛替尼可誘發肺動脈高壓，但其誘導機制尚不明確[26]。Wang等[13]研究表明，尼洛替尼可抑制血小板衍生生長因子受體α和β的活性，而血小板衍生生長因子是肺動脈高壓相關血管重塑和新生肌肉過程的主要調節因子[27]。目前尼洛替尼誘發耳聾的機制尚不清晰，有臨床研究表明耳聾是繼發于慢性粒細胞白血病的出血性并發癥[28]，也可能是疾病進展引起的臨床癥狀。鑒于尼洛替尼具有骨髓功能衰竭、肺動脈高壓的潛在風險，臨床醫生應密切關注患者血象指標，必要時進行血管造影檢查，可通過降低用藥劑量來減少骨髓功能衰竭的發生，而一旦患者被確診為肺動脈高壓，應禁止其使用該藥。

3.3 本研究的局限性

本研究采用FAERS數據庫中的大數據進行分析，可以有效彌補臨床試驗樣本量少、覆蓋面窄、觀察時間短等缺陷，但仍存在一定的局限性。首先，FAERS數據庫的ADE由報告者自發呈報，存在少報、漏報情況，使本研究無法對每個項目（如性別、年齡或給藥劑量等）進行更詳細的分析，導致部分ADE信號存在偏差。其次，ROR和PRR 2種方法所得結果只能表明藥物與該ADE信號有一定的統計學關聯，具有提示作用，但無法計算目標藥物ADE的準確發生率。最后，本研究是考慮目標藥物為PS藥物進行的數據分析，并未排除ADE不是聯合用藥的結果。盡管如此，FAERS數據庫仍是藥物上市后安全監測的重要工具。

4 結語

本研究所挖掘出的常見ADE信號與尼洛替尼的藥品說明書一致；但也檢出了其藥品說明書中未提及且信號較強的ADE，如椎動脈狹窄、冠狀動脈狹窄、動脈性疾病、肝臟感染、第二種原發惡性腫瘤、骨髓功能衰竭、肺動脈高壓及耳聾等，其中骨髓功能衰竭、肺動脈高壓及耳聾為DME，應引起廣大醫務人員及患者重視。建議在患者使用尼洛替尼前進行嚴格的用藥評估，糾正其基礎低鉀血癥、低鎂血癥，避免長QT綜合征患者使用，并密切監測其心臟功能和血糖、血脂指標，若發生相關ADE應及時干預，以降低用藥風險、保障患者用藥安全。