新型超長效基礎胰島素類似物的臨床應用

陳慧

蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030

糖尿病是一種胰島素相對或絕對不足導致以糖代謝紊亂為病理生理基礎的代謝性疾病。無論對于1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,TIDM）還是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），基礎胰島素與餐時胰島素都是胰島素替代治療的重要選擇。1921-1923 年，胰島素被發現并將短效胰島素應用于臨床，但其作用時間短，無法模擬基礎胰島素分泌，故需多次注射［1-4］。20 世紀30-40 年代，科學家通過添加魚精蛋白來延長作用時間，發明了魚精蛋白鋅胰島素（protamine zinc insulin,PZI）和中性魚精蛋白鋅胰島素（neutral protamine hagedorn,NPH）［2］。然而，因為這些胰島素吸收變異性大，易導致血糖波動，需每天注射1～2 次［2-4］。

20 世紀90 年代起，科學家通過基因工程技術，改變人胰島素的氨基酸組成等方法發明了第一代基礎胰島素類似物（即甘精胰島素U100、地特胰島素）［2-4］，但依然存在胰島素峰值。近年來，新型超長效基礎胰島素（德谷胰島素、甘精胰島素U300）具有更佳的藥代動力學（pharmacokinetics,PK）/藥效動力學（pharmacodynamics,PD）曲線，降低低血糖風險，每日只需注射1 次，為糖尿病治療提供了新的選擇［5］。本文就以德谷胰島素與甘精胰島素U300 為例，詳述其臨床應用現狀。

1 新型超長效基礎胰島素的藥代動力學和藥效動力學特點

基礎胰島素的藥理機制在于通過減少肝糖原分解，抑制肝糖異生作用，抑制肝糖輸出，從源頭控制空腹血糖，作用時間是基礎胰島素在空腹狀態和過夜時維持血糖目標有效性的關鍵因素［6-7］。但是不同基礎胰島素的結構存在較大差異。

第一代基礎胰島素類似物——甘精胰島素將人胰島素A 鏈第21 位天冬酰胺置換為甘氨酸，使得六聚體的結合更加穩定，在皮下組織中性環境下，溶解度降低產生沉淀，從而緩慢吸收，類似于基礎胰島素的無峰值分泌；并在B 鏈C-末端加上2 個精氨酸殘基，改變胰島素的等電點，經皮下注射后，隨環境pH值變化而形成微沉淀，半衰期延長至12 h。但甘精胰島素從胰島素儲庫的微沉淀中緩慢釋放到循環中的過程取決于胰島素儲庫的表面積，因此其藥效學仍存在明顯的變異性［8-9］。甘精胰島素U300是甘精胰島素U100 的濃縮劑型，相同劑量下前者容積是后者的1/3［10］，在皮下形成表面積更小、結構更緊湊的胰島素儲庫，胰島素單體釋放和吸收更平緩，作用時間更持久［11］。甘精胰島素U300 半衰期為19 h，穩定狀態下治療的胰島素濃度和葡萄糖輸注速率（GIR）水平較甘精胰島素 U100 更平穩，變異性更小，約為17%～35%［12］。

德谷胰島素在分子結構設計上更加合理，其將人胰島素B 鏈第30 位蘇氨酸去除，通過1 個谷氨酸連接子，將1 個16 碳脂肪酸側鏈連接在B29 位賴氨酸上，使其形成一個可溶性多六聚體被設計為多個六聚體的混合體［13］。另外，在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個六聚體相互作用結合，形成穩定的多六聚體，從而達到緩慢釋放進入體內循環的目的［14］。德谷胰島素的血漿半衰期為25 h，降糖作用持續時間長達42 h［15］，幾乎是甘精胰島素U100 的兩倍。PK/PD 研究顯示，相較于甘精胰島素U100，德谷胰島素血藥濃度波動更小，降糖效果分布也更為平均［16］，降糖療效的日內變異性降低40%［17］。

2 新型超長效基礎胰島素類似物的降糖療效和安全性

空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）是臨床上評估胰島素降糖療效的兩個主要指標，多項隨機對照臨床研究（RCT）和真實世界研究一致證實，新型超長效基礎胰島素類似物可顯著降低糖尿病患者FPG 和HbA1c 水平。

2.1 甘精胰島素U100 與甘精胰島素U300 的對比研究

EDITION 系列研究［18-20］結果表明，甘精胰島素U300 與甘精胰島素U100 的降糖療效相當，低血糖風險較低。在6 個月的研究期間，相較于甘精胰島素U100 組，甘精胰島素U300 組患者在1 天中的任何時間發生低血糖的風險低14%（P=0.011 6），夜間低血糖發生風險低31%（P=0.000 2）［21］。從真實世界研究［22］來看，兩者的降糖療效、低血糖、體質量變化沒有差異，但是U300 組的劑量和費用更高，且隨著時間延長而劑量更大（U300 比U100 的第6、12、18 月的劑量高出5.1%、10.3%、12.8%）。

2.2 德谷胰島素與甘精胰島素U100 的對比研究

BEGIN 系列研究［23-26］是在糖尿病患者中開展的隨機、開放標簽、國際性多中心臨床研究，旨在比較德谷胰島素與甘精胰島素U100 的臨床療效與安全性。研究結果顯示，在口服降糖藥效果不佳的T2DM 患者中，德谷胰島素的降糖效果均非劣效于甘精胰島素U100，且低血糖風險更低。BEGIN ONCE LONG 研究［23］將使用口服降糖藥治療效果不佳且未使用接受胰島素的 T2DM 患者按照3∶1隨機分為德谷胰島素和甘精胰島素U100 治療組。治療1 年后，兩組患者HbA1c 水平均顯著降低，且下降水平相當。使用德谷胰島素治療的患者低血糖發生率較低（0.25vs0.39 次/患者-暴露年；P=0.038）。在中國區亞組進行的研究（BEGIN Once Asia）［24］也得到了相似的結果。BEGIN FLEX 研究［25］結果也提示：相較于每日固定時間注射，德谷胰島素注射時間靈活（兩次注射間隔8～40 h 以內）不會影響降糖療效和安全性。

2.3 德谷胰島素與甘精胰島素U300 的對比研究

多個臨床研究（BRIGHT 研究、CONFIRM 研究）證實德谷胰島素的療效優于甘精胰島素U300，且安全性相當或更高。BRIGHT 研究［26］是一項為期24 周的多中心、開放標簽、陽性對照、非劣效性RCT 研究，旨在比較甘精U300 與德谷胰島素的有效性與安全性。該研究將使用口服降糖藥控制不佳且未接受過胰島素治療的T2DM 患者隨機分為德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組治療24周。結果顯示，起始德谷胰島素對FPG 的改善相較于甘精胰島素U300 更為顯著（-3.95 mmol/Lvs-3.53 mmol/L，治療差異0.43 mmol/L，95%CI：0.15～0.70），二者對HbA1c 的改善相似（HbA1c降幅差值0.05%；95%CI：-0.15～0.05，非劣效性P＜0.000 1）。甘精胰島素U300 組與德谷胰島素組的嚴重低血糖發生率（66.5%vs69.0%）相當。在該研究中，甘精胰島素U300 的平均起始劑量（0.19 U/kg）高于德谷胰島素（0.12 U/kg）。同時，甘精胰島素U300 的維持劑量較高，在第24 周達到平均每日0.54 U/kg，而德谷胰島素為0.43 U/kg，且德谷胰島素組平均日劑量較甘精胰島素U300 組低20%（50.5 U/dvs39.2 U/d）。CONFIRM 研究［27］是在美國進行的一項真實世界非干預性研究，共納入4 056 例既往使用口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM 患者，比較起始德谷胰島素與甘精胰島素U300 治療的有效性和安全性。治療180 d的結果顯示，與甘精胰島素U300 相比，德谷胰島素對HbA1c 的改善更顯著（-1.5%vs-1.2%，P=0.029）、低血糖發生風險降低36%、中斷使用胰島素概率降低27%。

2.4 其他基礎胰島素方案轉為德谷胰島素的轉換研究

多個臨床研究（CAN-TREAT 研究、ReFLeCT研究、BEGIN 系列研究）證實其他基礎胰島素控制T2DM 的血糖不佳時候可考慮轉換為德谷胰島素，以進一步控制血糖。CAN-TREAT 研究［28］是一項加拿大真實世界研究，共納入626 例T1DM 或T2DM 患者，評估從其他基礎胰島素（甘精胰島素、甘精胰島素U300、地特胰島素）轉換為德谷胰島素治療的有效性和安全性。結果顯示，T2DM 患者在從其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素治療（6±3）個月后，FPG 顯著下降達1.3 mmol/L（P＜0.001）。ReFLeCT 研究［29］是一項國際性中心、前瞻性、非干預性研究，共納入1 267 例T1DM 或T2DM 患者，評估從其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素治療的療效和安全性。該研究中59.1%的T2DM 是從甘精胰島素（U100 或U300）轉換為德谷胰島素治療。結果顯示，T2DM 患者轉換為德谷胰島素治療12 個月后，HbA1c 顯著下降0.32%（P＜0.001），FPG 也進一步顯著下降（-0.84 mmol/L，P＜0.001）。總體來說，相較于甘精胰島素U300，德谷胰島素對患者的血糖水平，尤其是FPG 的改善更優。同時，BEGIN:EASY AM 研究與BEGIN: EASY PM 研究［30］顯示新型超長效胰島素在改善目標范圍內時間（time in range，TIR）的表現也十分優異。甘精U300 與德谷胰島素治療的TIR（血糖3.9～10 mmol/L）分別長達73.4%與77.3%。

總之，甘精胰島素U300 比U100 的綜合評價更加優異，德谷胰島素比甘精胰島素U100、U300 的療效更佳，安全性更有優勢。對于其他基礎胰島素控制血糖不佳的患者可以安全地轉為德谷胰島素，以實現進一步的血糖達標。

3 新型超長效基礎胰島素類似物的臨床替代治療方案

基礎胰島素類似物要實現良好的應用必須重視劑量，即：使用較低劑量達到相同降糖效果的胰島素降糖效能更高。《成人2 型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020 版）》［31］認為基礎胰島素的起始劑量通常為0.1～0.3 U·kg-1·d-1；HbA1c＞8.0%者，可考慮按照0.2～0.3 U·kg-1·d-1起始；BMI ≥25 kg/m2者起始甘精胰島素時，可考慮按照0.3 U·kg-1·d-1起始。

甘精胰島素U300 藥品說明書［32］指出：甘精胰島素U300 的起始劑量推薦為0.2 U/kg 體質量。甘精胰島素U300 與甘精胰島素U100 不具備生物等效性，不能直接轉換。在將甘精胰島素U100 轉換為甘精胰島素U300 時，甘精胰島素U300 劑量需增加10%～14%［20,33-34］。從其他中長效基礎胰島素轉換為甘精胰島素U300 治療時，可能需要改變基礎胰島素的劑量，并調整其他同時使用的治療糖尿病的藥物［28］。如果患者既往每天使用兩次NPH 胰島素，建議使用甘精U300 調整為每日總NPH 劑量的80%［12］。

德谷胰島素藥品說明書［35］指出：對未使用過胰島素的患者，德谷胰島素的推薦起始劑量為10 U/日，隨后進行個體化的劑量調整。既往使用基礎胰島素每日1 次、基礎-餐時胰島素、預混胰島素治療的T2DM 患者轉換為德谷胰島素時，可等劑量轉換，再進行個體化的劑量調整。由每日兩次基礎胰島素轉換為德谷胰島素時，應考慮根據既往基礎胰島素劑量降低劑量20%，隨后對個體給藥劑量進行調整；同樣，甘精胰島素U300 與德谷胰島素之間也不能直接進行等量劑量轉換。甘精胰島素U300 改用德谷胰島素時，應考慮降低劑量20%［35］，其原因主要由于降糖效能不同，德谷胰島素相較于甘精胰島素U300，降糖效能高30%［36］。隨后據自我監測的FPG 水平調整基礎胰島素劑量，每周調整10%～15%或2～4 U，以達到目標FPG；對于使用新型超長效基礎胰島素患者如發生低血糖癥，應尋找并解決原因，同時將劑量減少4 U 或10%～20%［12］；另外，一項為期16 周的隨機對照、開放性、國際多中心研究［37］表明，在T2DM 患者中，每周3 次皮下注射德谷胰島素相較于每日1 次德谷胰島素或甘精胰島素，對HbA1c 和FPG 的控制效果相當。得益于德谷胰島素的超長作用模式和獨特的延長作用時間的機制，德谷胰島素可以在第一代基礎胰島素的基礎上進一步減少胰島素的注射次數。有研究［38-39］發現，在肝、腎功能正常者與輕、中、重度肝腎功能損害或終末期腎病患者之間，德谷胰島素轉運曲線的藥物峰值濃度（Cmax）、120 h時的曲線下面積（AUG120h）和清除率均差異無統計學意義。肝功能和腎功能損害患者在接受超長效基礎胰島素類似物治療時，需要加強血糖監測，個體化調整胰島素用量［32,35］。

因此，我們在使用新型超長效基礎胰島素類似物一方面要重視指南的共性指導，也要熟悉不同胰島素的個性說明書，在臨床應用中做到精準用量，盡快實現血糖達標。

4 結論

綜上所述，新一代超長效基礎胰島素類似物已應用于臨床，助力糖尿病患者優質控糖。超長效基礎胰島素類似物與既往基礎胰島素類似物相比，最大的優勢就在于作用平穩與超長作用時間，在保證療效的基礎上減少了低血糖的發生風險，控制了胰島素的注射次數，讓中斷胰島素的可能性進一步降低，因此，新一代超長效基礎胰島素類似物擁有更好的安全性和依從性。