血常規比值參數在類風濕關節炎中的診斷價值

鮑布和，張琪，李海林，杜雙雙，高英堂△

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要臨床癥狀為關節損傷，發病機制尚未完全明確，現普遍認為與炎癥反應密切相關［1］。隨著疾病進展，RA 患者面臨殘疾風險，導致生活質量下降和巨大的經濟負擔［2］。早期診斷和治療可以減少RA 對骨和關節的破壞，提高緩解率。目前臨床常用的類風濕因子（RF）、C 反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）等指標存在特異性低、與疾病活動度相關性差等問題。血常規比值參數可以更好地反映全身炎癥并具有簡單易得的優點，近年來其在腫瘤［3］和免疫性疾病［4］的研究中逐漸得到重視。本研究旨在通過分析血常規比值參數與RA的關系，探討其臨床診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據中華醫學會風濕病學分會《類風濕關節炎診療規范》［5］，將2016年1月—2023年4月在武警特色醫學中心風濕免疫科診斷為RA 的217 例成年患者納入RA 組。排除標準：患有感染性疾病、心血管疾病、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病和過去3個月內接受過皮質類固醇治療者。RA 患者的病情嚴重程度根據RA 疾病活動度評分（DAS28）評估。此外，從體檢中心選取同期健康體檢者211 例納入對照組。本研究使用匿名化的信息開展研究，不對人體造成傷害，不涉及敏感個人信息，免除倫理審查。

1.2 儀器和試劑 血沉儀購自北京普朗新技術有限公司（型號：PUC-2068B），血沉分析管購自廣州陽普醫療器械有限公司（規格為Φ9×120 mm）。CRP 蛋白分析儀及配套試劑購自深圳普門科技股份有限公司（型號：PA-900）。全自動酶標儀購自美國伯樂公司（型號：BIO-RAD iMark），抗環瓜氨酸肽抗體（aCCP）檢測試劑盒購自歐蒙醫學實驗診斷股份公司，抗突變型瓜氨酸化波形蛋白抗體（aMCV）檢測試劑盒購自歐根泰克診斷股份有限公司。全自動免疫分析儀及配套試劑購自德國西門子公司（型號：BN-Ⅱ）。全自血細胞分析儀及配套試劑購自日本希森美康公司（型號：XN-1000）。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從醫院電子病歷系統和檢驗科LIS系統中提取患者的年齡、性別、ESR、CRP、RF、aCCP、aMCV、類風濕因子IgM（RF IgM）、類風濕因子IgA（RF IgA）、類風濕因子IgG（RF IgG）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗鏈球菌溶血素（ASO）及血常規等實驗室檢驗數據。

1.3.2 血常規比值參數計算 本研究分析以下11個血常規比值參數：（1）總炎癥全身指數（aggregate inflammation systemic index，AISI）=中性粒細胞計數（NEU）×血小板計數（PLT）×單核細胞計數（MNO）/淋巴細胞計數（LYM）、（2）中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）=NEU/LYM、（3）衍生的NLR（derived neutrophil-tolymphocyte ratio，dNLR）=［白細胞計數（WBC）-NEU］/LYM、（4）系統性免疫性炎癥指數（systemic immune inflammation，SII）=PLT×NEU/LYM、（5）全身炎癥反應指數（systemic inflammation response index，SIRI）=NEU×MNO/LYM、（6）血紅蛋白與血小板比值（hemoglobin-to-platelet ratio，HPR）=血紅蛋白（Hb）/PLT、（7）淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyteto-monocyte ratio，LMR）=LYM/MNO、（8）血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）=PLT/LYM、（9）血紅蛋白與淋巴細胞比值（hemoglobin-to-lymphocyte ratio，HLR）=Hb/LYM、（10）血小板與單核細胞比值（platelet -tomonocyte ratio，PMR）=PLT/MNO。

1.4 統計學方法 采用R 語言（版本號4.1.3）進行數據分析。符合正態分布的連續變量采用均數±標準差（）表示，組間均數比較采用t檢驗；非正態分布變量采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Spearman分析變量之間的相關性。采用Logistic 回歸分析血常規比值參數和RA的關系。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析各指標的診斷效能，并計算敏感度和特異度，采用Delong 檢驗比較各指標AUC 的差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 RA組和對照組間年齡、性別、AKA陽性率、RF IgG陽性率差異均無統計學意義。RA組aCCP、RF IgM、RF IgA 陽性率高于對照組（P＜0.01），見表1。RA組DAS28為5.94（4.40，6.89）分。

Tab.1 Comparison of baseline data between two groups表1 2組基線資料比較

2.2 2 組炎癥、免疫指標及血常規比值參數比較 RA 組ESR、ASO、CRP、RF、aMCV、NLR、dNLR、PLR、SII、SIRI、AISI 均高于對照組，而LMR、PMR、HPR和HLR均低于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of the blood routine and derived ratio parameters between two groups表2 2組免疫指標及血常規比值參數比較［M（P25，P75）］

2.3 RA 患者血常規比值參數與炎癥、免疫指標的相關性 ESR、CRP、aMCV、RF 與NLR、dNLR、PLR、SII、SIRI、AISI 呈正相關；而與LMR、HPR 呈負相關（P＜0.05）。DAS28 評分與ESR、CRP、RF、aMCV、PLR 呈正相關；而與HPR 呈負相關（P＜0.05），見表3。。

Tab.3 The correlations between blood derived ratio parameters and immune/inflammation indexes in RA patients表3 RA患者血常規比值參數與炎癥、免疫指標的相關性（rs）

2.4 RA的影響因素分析 以是否發生RA（是=1，否=0）為因變量，以ESR、CRP、RF、ASO、aMCV、NLR、dNLR、PLR、LMR、SII、SIRI、AISI、PMR、HPR、HLR為自變量，進行多因素Logistic逐步回歸分析。結果顯示，較高水平的ESR、CRP、RF、ASO、PLR是影響RA發生的獨立危險因素，而較高水平的PMR和HLR是保護因素（P＜0.05），見表4。該7項指標聯合檢測的回歸方程為Log（P）=0.055×ESR+0.472×CRP+0.009×RF+0.003×ASO+0.010×PLR-0.002×PMR-0.024×HLR-1.813。

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis on the occurrence of RA表4 影響RA發生的多因素Logistic回歸分析

2.5 各指標對RA的診斷效能分析 采用ROC曲線分析血常規比值參數區分RA 患者與健康人群的能力，敏感度、特異度、最佳截斷值、AUC 及其95%CI和約登指數見表5。各指標單獨檢測時以CRP敏感度最高，aMCV 診斷特異度最高，但聯合檢測的優勢更為明顯，整體診斷效能優于單一指標，以AUC 高于0.75 的CRP、ESR、aMCV 和RF 為例，Z值分別為2.689、3.848、3.955和7.417，P＜0.05，見圖1。

Fig.1 ROC curves of CRP,ESR,aMCV,RF and the Logistic model in RA detection圖1 CRP、ESR、aMCV、RF及Logistic模型診斷RA的ROC曲線

Tab.5 The diagnostic performance of blood derived ratio parameters and immune/inflammation indexes表5 血常規比值參數、炎癥和免疫指標對RA的臨床診斷能力

3 討論

3.1 當前RA 臨床檢測項目的局限及發展趨勢 RA 的病因涉及遺傳、炎癥和激素等多種因素［6］。其早期主要累及關節，隨疾病進展可導致關節損傷、畸形，也有患者表現為心血管、呼吸或全身多系統受累。目前尚無完全治愈RA的方法，臨床治療的主要方式是控制炎癥進展，因此早診早治對RA至關重要［7］。當前，RA的早期診斷主要依靠臨床癥狀、血清學標志物（如RF、aCCP、aMCV）和炎癥指標（如ESR、CRP 等）。由于臨床癥狀易受主觀因素干擾，血清學和炎癥指標存在特異性差等問題，近年來尋找新的RA臨床診斷標志物、基于免疫和炎癥指標構建聯合檢測方法成為其臨床診斷方面研究的熱點［8］。血常規作為臨床上最基礎的檢查項目之一，在很多疾病的診斷和治療監測過程中發揮著重要的作用。血常規比值參數由血常規相應項目數據計算而得，具備便于獲取的優點，近年來逐漸受到重視［9］。因此，本研究比較了11 項血常規比值參數在RA患者與健康人群間的差異，分析了這些比值參數與目前臨床常用RA 免疫、炎癥指標的相關性，并進一步探討了這些指標對RA的診斷價值。

3.2 血常規比值參數對RA 輔助診斷的臨床意義 RA作為一種慢性炎癥性疾病，對血細胞的數量和組成有很大的影響。RA 活動期患者體內產生大量炎性細胞因子，如白細胞介素（IL）-11、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α 等［10］。這些炎性因子具有促進血小板生成［11］、抑制淋巴細胞增殖和血紅蛋白合成的功能［12］。研究發現MNO是RA患者炎性因子的主要生產者和RA 發病的關鍵參與者，可引起關節炎癥、軟骨破壞以及骨質流失［13］。Li等［14］研究發現RA患者相較于健康人群LMR 顯著降低，而NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI 水平顯著升高，與本研究結果一致。本研究發現RA 患者PMR、HPR 和HLR 均顯著低于對照組，且PMR 和HLR 水平升高是RA 的保護性因素。曾飄琪等［15-16］研究發現NLR、PLR與RA活動性相關，這點也在本研究中得到進一步證實，即PLR 與DAS28呈正相關。此外，本研究發現HPR 與DAS28呈負相關，這點與徐男男等［17］研究結果一致。上述結果提示PLR、HPR與RA臨床活動度相關。值得注意的是，本研究發現ESR、CRP、RF、ASO、PLR、PMR 和HLR 聯合檢測在不需要增加患者檢測負擔的情況下可進一步提高RA的臨床診斷效能。

3.3 局限性 本研究的樣本量較小，且為回顧性研究，下一步需要大樣本的多中心臨床試驗驗證。此外，RA 組患者未能完全排除影響血常規檢測的因素，如生理狀態、用藥等，因此有待前瞻性的臨床試驗來深入研究。

綜上所述，本研究分析了血常規比值參數與RA傳統檢查指標的關系，發現血常規比值參數與RA炎癥和免疫水平有關，PLR 和HPR 可以作為判斷RA活動度的標志物，基于ESR、CRP、RF、ASO、PLR、PMR 和HLR 的聯合檢測有助于提高RA 的臨床診斷。