中藥多糖抗結直腸癌機制的研究進展

董雷 肖瑞萍 楊峰 耿春輝 張威 鞏躍生

結直腸癌（CRC）又稱大腸癌，包括結腸癌和直腸癌。有數據顯示，預計到2030 年，全球可能達到220 多萬新發病例和110 萬死亡病例[1]，需要指出的是，在年輕人和成年人群中CRC 發病率每年都在增加[2]。在我國，CRC 的發病率和死亡率一直在快速增長，究其原因，可能是由于國人生活方式和飲食方式的改變，例如：肥胖、缺乏身體活動、不良飲食、飲酒和吸煙等都可能造成CRC 的發生[3，4]。由于CRC 的早期癥狀并不明顯，當出現直腸出血、貧血或腹痛，大多數患者已經處于晚期，此時腫瘤細胞已具有侵襲性和轉移性。有研究指出，CRC 的5 年生存率僅為50%左右[5]，因此開發治療CRC 效果更好的藥物就顯得尤為重要。目前對CRC 的治療包括手術切除、放療、免疫治療和靶向治療[6]，這些治療有效抑制了癌癥的進展，但是放化療由于其副作用嚴重影響患者的生活質量，其治療效果并不令人滿意[7]，因此，開發新型、高效但低毒的抗CRC 藥物成為臨床一個重要的研究目標。

中醫是世界上最古老的醫學體系之一，大多數傳統的中藥來自于中草藥植物。近年來，我國涌現了許多治療CRC 的中藥制劑，如珍香膠囊、抗癌平丸、貞芪扶正顆粒、黃芩湯等，這些中藥制劑有效減輕了化療、放療、靶向治療和免疫治療等造成的危害[8]。研究表明，多糖是中藥提取物中的一個重要成分，具有較強的抗腫瘤、抗炎和抗氧化活性，且毒副作用低。隨著中醫藥作為主流藥物的認可度不斷提高，中藥多糖在臨床治療CRC 方面的應用也越來越多[9]。本研究系統總結黃芪、白毛藤、靈芝、桔梗等多種重要的中藥多糖在抗CRC 進程方面的研究進展，以期為CRC 的臨床治療提供理論支持。

1 多糖的作用及應用

多糖是一類分子結構復雜且龐大的糖類物質，由多個單糖分子縮合、失水而成。其普遍存在于動物、植物、微生物體內，和蛋白質、脂類一樣，在生命活動中扮演重要的角色。進一步的研究表明，其還具有抗病毒、抗腫瘤、增強機體免疫等功能[10]。

由于多糖是豐富的可再生資源，且具有生物相容性、親水性、生物降解性和低細胞毒性等特性，因此多糖的研究越來越受到科研者們的重視。研究表明，中藥多糖可以避免網狀內皮系統的吞噬作用，防止生物分子降解，從而發揮有效的治療效果[11]，如三子固本方多糖對糖尿病腎病小鼠腎損傷具有保護作用[12]，紅花多糖可以改善腦組織損傷[13]等，這些研究充分表明了多糖有應用于疾病治療的潛力。通過檢索閱讀近幾年的文獻，根據多糖治療CRC 的作用機制，我們總結了中藥多糖在抗CRC 方面的相關研究，見表1。

1.1 中藥多糖對CRC 細胞相關信號通路調控的研究多數研究表明，中藥多糖具有抗CRC 的作用，可以調節不同的信號通路，如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號通路（PI3K/AKT）、絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK）、Wnt 信號通路、轉化生長因子-β 信號通路（TGF-β）、非受體酪氨酸激酶-信號轉導子和轉錄激活子信號通路（JAK-STAT）、核因子-κB（NF-κB）信號通路、Notch 信號通路、Hippo 信號通路、Hedgehog 信號通路等，其中NF-κB 信號通路和Wnt 信號通路在中藥多糖抗CRC 上被報道的相對較多。中藥多糖抗CRC 信號通路的使用情況匯總，見圖1。

表1 中藥多糖抗CRC 的相關研究

通過Wnt 信號通路抗CRC 的中藥多糖主要有五味子多糖、桔梗多糖和榆耳多糖等，其中五味子多糖和桔梗多糖主要是通過Wnt/β-catenin 信號通路激活核內靶基因的表達[21]，五味子多糖和桔梗多糖在體外抑制CRC 干細胞的增殖，下調與腫瘤干細胞生物學相關的Wnt 信號通路的活性；榆耳多糖則是在細胞膜水平上抑制Wnt 信號及相關受體的表達，在細胞質內促進β-catenin 的降解，進而達到治療作用[32]。

此外，中藥多糖還可以通過NF-κB 信號通路調控CRC 的發生發展過程。在NF-κB 信號通路的相關報道中，紅花多糖通過上調NF-κB 信號，誘導巨噬細胞表型轉變，同時提高腫瘤壞死因子和一氧化氮的水平來促進CRC 細胞的凋亡[13]；黃芪多糖是通過降低NF-κB 信號通路p65 和神經鈣黏蛋白的表達水平，升高上皮性鈣黏附蛋白的含量，從而發揮免疫保護作用，劉雷蕾等[14]研究顯示，黃芪多糖通過該信號通路在一定程度上可以抑制腫瘤生長，進而達到抗CRC 的目的；鐵皮石斛多糖則是通過NF-κB 信號通路來緩解結腸癌小鼠的異常脂代謝，改善小鼠的結腸縮短情況，降低結腸腫瘤的形成幾率，促進腸道免疫球蛋白sIgA 的分泌，維持腸組織中細胞因子的平衡，抑制信號通路的過分活躍，促進腫瘤細胞的凋亡[37]。除了這兩個信號通路外，AKT 信號通路也是中藥多糖抗CRC 的一個重要通路，云芝多糖[25]和蟲草多糖[22]均是通過該信號通路來抗CRC。此外，還有研究表明，地皮菜多糖可以通過NF-κB 和AKT 兩種信號通路激活巨噬細胞，進一步抑制大腸癌細胞增殖，達到抗CRC的效果[33]。

1.2 中藥多糖對結直腸癌細胞的調控作用研究

1.2.1 抑制CRC 細胞增殖 王東宏等[16]研究了不同劑量白毛藤多糖對CRC 細胞標志蛋白表達水平的影響，結果發現，隨著藥物濃度增加，標志蛋白水平降低，表明白毛藤多糖可抑制CRC 細胞的增殖，且呈劑量依賴性。青錢柳多糖作為一種重要的天然植物多糖，已有研究證實其藥理活性作用十分廣泛，主要包括抗炎、抗氧化、增強免疫以及抗腫瘤作用，體外研究顯示青錢柳多糖對人CRC 細胞有顯著的增殖抑制作用，能顯著抑制CRC 細胞克隆和降低細胞存活率[20]。

1.2.2 誘導細胞凋亡 靈芝是一種經典的傳統中藥，研究表明，靈芝多糖可通過B 細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相關X 蛋白（Bax）、磷酸-細胞外調控蛋白激酶（P-ERK）的上調和裂解半胱天冬酶-3 表達和Bcl-2、磷酸絲氨酸/蘇氨酸激酶1（p-Akt1）和環氧-酶（COX-2）表達的下調，誘導人結腸癌細胞（HCT-116）凋亡，說明靈芝多糖具有對抗CRC 的功效[38，39]。蟲草多糖是冬蟲夏草提取物，具有廣泛的藥理作用。研究表明，蟲草多糖能夠顯著抑制CRC 細胞增殖，增加細胞自噬和誘導細胞凋亡[22]。紅花多糖是從紅花花瓣中提取的活性組分之一，具有抗腫瘤和免疫控制作用。研究表明，紅花多糖通過調節巨噬細胞極化來抑制CRC 細胞的生長，且可通過上調腫瘤壞死因子和一氧化氮的水平來誘導CRC 細胞凋亡[34]。

1.2.3 阻滯細胞周期 五味子是一種草藥植物資源，自古以來具有醫用和食用雙重功能。五味子多糖作為其藥理作用的主要成分之一，對結CRC 的治療具有較好的效果[21]。研究顯示，花粉多糖具有抗腫瘤作用，其作用機理是抑制CRC 細胞增殖，誘導形態變化，通過上調關鍵細胞凋亡相關蛋白觸發細胞凋亡，并在G0/G1 階段阻止細胞周期。有研究發現，花粉多糖可以通過下調基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和抑制上皮間充質轉變來顯著抑制CRC 細胞轉移。同時，花粉多糖在裸鼠成瘤實驗中也表現出有效的抗腫瘤活性[31]。此外，通過阻滯細胞周期抑制CRC的多糖還有當歸多糖、桔梗多糖和黃芩多糖等。

1.2.4 抑制癌細胞遷移、侵襲 黃芪多糖是豆科植物黃芪的主要活性成分，可以增強細胞活性，維持細胞的正常結構，降低肺癌患者外周循環髓源性抑制細胞水平，改善機體免疫功能[40]，還可以有效促進抗原遞呈能力，發揮CD8+T 細胞的功能，增強機體抑制腫瘤發生發展的能力，表現出多重抗腫瘤作用。此外，黃芪多糖還可以通過改善機體免疫應答，提高機體免疫功能，抑制機體的移植瘤生長。研究表明，黃芪多糖可能是通過調節相關細胞因子的表達從而達到抗結直腸腫瘤生長和轉移的作用[41]。

1.2.5 其他 關于中藥多糖抗CRC 的研究，還有許多報道，如：云芝多糖輔助放療抗CRC，最終提升了CRC 細胞凋亡率和細胞增殖抑制率[25]；桑黃多糖通過調控免疫而抑制腫瘤發展進程[26]；樺褐孔菌多糖通過激活炎癥小體來抑制CRC[27]；鐵皮石斛多糖通過恢復腸道屏障功能，增強腸道抗腫瘤免疫應答來抑制CRC[28]。這些結果也說明了中藥多糖在抑制CRC 的進程中發揮重要作用。

通常情況下，中藥抗CRC 不是通過單一的作用機制來實現的。例如：在石榴皮抗CRC 的研究中，石榴皮中的安石榴甙是最有效的抗氧化合物，研究表明，安石榴甙主要是通過誘導活性氧介導的S 期細胞周期停滯和HT-29 細胞凋亡這兩種作用機制達到抗CRC 的目的[42]。青蒿素衍生物抗CRC 的作用機制主要是通過線粒體介導的途徑抑制細胞的遷移并誘導細胞凋亡[43]；黃芩素抗CRC 也是通過抑制CRC 細胞的遷移和增加細胞凋亡，降低結直腸腫瘤的生長和體積[44]。隨著中藥在CRC 中的應用越來越多，相應的抗CRC 的作用機制也會得到更深入的闡明。

2 總結與展望

中醫治療CRC 與西醫的理念不同，中醫更強調“整體觀”和“帶瘤生存”，其治療目標不僅是殺死癌細胞，控制腫瘤生長，還要提高患者的生活質量，延長患者的生存期。隨著中醫藥技術的快速發展，中藥多糖在治療CRC 中發揮著重要作用。中藥多糖的抗CRC 的作用也逐漸受到科研人員的重視，表明多糖在臨床上具有巨大的應用潛力。此外，中藥多糖在其他疾病中也展現了藥理應用的多樣性，例如抗氧化[45]、免疫調節、抗腫瘤、抗病毒[46]、降血壓[47，48]、局部性濕疹等各種領域均有涉及。隨著中藥多糖對CRC 的研究日益深入，中藥多糖在治療CRC 上的應用也會越來越多。

由于中藥多糖的多樣性和復雜性，目前對中藥多糖治療CRC 的信號通路的研究還有待進一步深入。目前研究的中藥單體功能大多是在單體單一作用下的結果，但多個單體聯合使用是否具有更強效果的協同效應尚不明確。此外，中藥多糖治療CRC 的活性多是在體外或動物模型中觀察到的基礎研究數據，其臨床應用效果還有待進一步驗證。因此，在前期研究基礎上，將基礎實驗研究和臨床應用研究兩種方式相結合，多角度、多層次地挖掘中藥多糖治療CRC 的作用方式和藥理機制，對開發中藥多糖創新藥、精準治療CRC、完善優化CRC 治療方案具有重大意義。