中國絕經后骨質疏松癥婦女不同抗骨質疏松治療方案的經濟學評價

哈 娜，張新建，海 鑫（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，黑龍江 哈爾濱 150001）

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是老年女性絕經后的常患疾病，是原發性骨質疏松癥中最為常見的一種。絕經后女性由于卵巢功能衰退導致體內雌激素的合成減少，造成骨代謝紊亂，破骨細胞活性增加，骨的流失加速，骨形成不足和骨密度下降，最終引發的一種骨代謝性疾病[1]。骨質疏松癥的防治措施主要包括基礎預防、藥物干預和康復治療。其中基礎預防措施包含生活方式的調整和鈣制劑的補充。對于經骨密度檢查確診患有骨質疏松癥的骨折高風險人群，需要采用有效的抗骨質疏松藥物進行治療。通常首選具有較廣抗骨折譜的藥物，包括骨吸收抑制劑阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和地諾單抗等。對于椎體骨折發生風險高，而髖骨骨折和非椎體骨折發生風險不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調節劑。

成本分析和健康產出是藥物經濟學研究的兩大要素，可以為臨床治療及藥品定價決策提供參考依據[2]。本研究從中國醫療衛生體系的視角出發，基于我國原發性骨質疏松癥診療指南（2017 年）推薦的藥物治療方案[3]，結合當前抗骨質疏松藥物在中國市場的可及性和使用情況，系統評價阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、雷洛昔芬、特立帕肽和地諾單抗等五種抗骨質疏松藥物的經濟性，綜合評估治療方案的資源投入和獲取的健康收益，為中國PMOP患者選擇最為經濟有效的治療方案提供參考建議。

1 資料與方法

1.1 模型結構與假設

根據中國PMOP患者的流行病學特征，參考國內外相關研究[4-5]，本研究設定Markov 模型共包含6 種疾病狀態：無骨折、髖骨骨折、臨床椎體骨折、髖骨骨折后期、臨床椎體骨折后期和死亡。由于缺乏中國PMOP患者其他部位骨質疏松性骨折可靠的流行病學數據，因此本研究只考慮髖骨骨折和臨床椎體骨折兩種脆性骨折結果。不同骨折狀態之間的轉換關系詳見圖1。假設接受初始治療的PMOP 患者均以“無骨折”狀態進入模型，在每個Markov周期，隊列中的患者隨著疾病進展可能發生髖骨骨折、椎體骨折或者死亡而進入相應的疾病狀態，也可能保持在“無骨折”狀態。其中發生髖骨骨折或臨床椎體骨折后，患者只能進入相應的骨折后期狀態或發生死亡，但無法恢復到“無骨折”狀態。髖骨骨折后期和臨床椎體骨折后期的患者則可能停留在當前狀態，也可以再次發生骨折或死亡。患者每個周期只能經歷一次骨折，并且由于髖骨骨折致殘率和病死率高，因此在整個模型中，每個患者最多可以發生兩次髖骨骨折[6]；臨床椎體骨折的發生次數不限定。模型循環周期為1年，研究時限設定為40年。

圖1 Morkov模型狀態轉移圖Fig 1 State transition diagram of Markov model

1.2 模型參數設置

1.2.1 研究對象本研究模擬人群為60 歲以上的中國絕經后女性，骨密度（bone mineral density，BMD）在腰椎（L2-4）或橈骨遠端1/3 處的T 值評分≤-2.5，需要藥物干預治療其骨質疏松癥，但無骨折史。骨密度檢測采用雙能X 線吸收檢測法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 治療策略本研究以碳酸鈣/維生素D3作為基礎治療方案，評價五種不同抗骨質疏松藥物分別聯合基礎治療的經濟性結果。模型包括六種治療策略：①碳酸鈣/維生素D3（凱思立D），每日1 次口服碳酸鈣500 mg/維生素D3200 IU，終生服用。②阿侖膦酸鈉片（福善美），每周1次口服70 mg，持續治療5年。③唑來膦酸注射液（密固達），每年1次靜脈滴注5 mg，持續治療3 年。④鹽酸雷洛昔芬片（易維特），每日1次口服60 mg，持續治療5年。⑤特立帕肽注射液（復泰奧），每日皮下注射20 μg，持續治療2 年。⑥地舒單抗注射液（普羅力），單次皮下注射60 mg，每6 個月給藥1 次，持續治療3 年。不同治療方案發生骨折的相對風險是基于最新的網狀薈萃分析結果。同時接受治療的患者根據中國原發性骨質疏松癥的診療指南，每年均需進行至少1 次的醫生隨訪、血液檢查和骨密度檢測。

1.2.3 轉移概率狀態轉換概率均來源于文獻報道（表1）：①中國絕經后女性的骨折發生率參照Bow等[7]的流行病學研究。②PMOP 患者發生骨折的相對風險參照日本一項藥物經濟學研究[6]。③不同干預措施在降低PMOP 患者脆性骨折發生風險的臨床療效是基于最新的網狀Meta分析結果[8-9]。④相同部位再次發生骨折的相對風險參照Klotzbuecher等[10]的研究。⑤各骨折狀態下的死亡率均參照Chang 等[11]的流行病學隨訪研究。模型中PMOP 患者經過藥物干預后骨折風險的計算方法為：特定年齡層絕經后女性的骨折風險×骨質疏松引起的骨折相對風險×藥物干預后的骨折相對風險。

1.2.4 健康效用值未發生骨折的基線狀態下PMOP患者的健康效用值是基于一項中國國家衛生調查報告[12]。該項調查研究按照不同年齡和性別進行分組，選取全國有代表性的大樣本數據，提供了基于EQ-5D量表測量的中國人群的健康相關生活質量數據。骨折對健康效用值的折減系數來自最近一項有關骨質疏松性骨折相關成本和效用的觀察性研究[13]。不同健康狀態下的健康效用值和相對折減系數見表2。

1.2.5 治療成本本研究測算直接醫療成本，包含不同干預措施的藥品治療費用，不同部位骨折的治療費用，髖骨骨折后期的康復治療費用以及各項檢查費用（表2）。其中藥品價格來自藥智網公布的各省藥品中標價的中位數（截至2021年12月）[14]。骨質疏松性骨折和髖骨骨折后期的直接醫療成本分別來自中國人群骨折疾病負擔的相關研究[15-16]。PMOP患者的治療監測參考《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》[3]的推薦，檢查費用依據黑龍江省三甲醫院收費標準[17]。

1.3 模型分析

將上述模型參數代入模型，運用Treeage Pro 2019 軟件進行量化分析。采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產出衡量指標，計算不同治療方案之間的增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。設定意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）為80 976元·QALY-1（2021年中國人均 GDP的1倍），并對成本和健康效用值均采用5%的年貼現率。在單因素敏感性分析中，轉移概率、健康效用值和成本數據參照參考文獻中相應變量的取值范圍，貼現率取值范圍為0～8%。概率敏感性分析設定轉移概率及效用值服從Beta分布，成本數據服從Gamma分布。通過閾值分析計算特立帕肽方案具有成本效益的閾值價格和降價幅度，同時針對不同初始治療年齡（65、70、75、80歲）進行情境分析。

2 結果

2.1 成本-效用分析

6 種治療方案的成本-效用分析結果見表3。與碳酸鈣/維生素D3基礎治療相比較，唑來膦酸和地諾單抗均為絕對優勢方案。阿侖膦酸鈉和雷洛昔芬與碳酸鈣/維生素D3基礎治療相比較，ICUR 分別為34 021.00元·QALY-1和88 932.32元·QALY-1。本研究設置的閾值標準為 80 976元·QALY-1（2021 年中國人均 GDP的1倍），故阿侖膦酸鈉增加的成本可以接受，依然具有顯著的經濟學優勢。

表3 不同治療方案的成本-效用分析結果Tab 3 Cost-utility analysis results of different treatment options

在5 種抗骨質疏松治療方案中，與雷洛昔芬相比較，阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和地諾單抗均為絕對優勢方案。特立帕肽雖然具有較高的QALYs，但因累積醫療總成本最高，與其他治療方案相比較的ICUR均顯著大于2021 年我國人均GDP 的3 倍（242 928元·QALY-1，WTP的上限值），因此與任何治療方案相比較均不具有經濟性。在所有治療方案中，地諾單抗最具成本-效用優勢。

2.2 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果見圖2。結果顯示影響最大的兩個參數分別為藥物治療成本和初始治療年齡。但所有參數變化均未影響結果的穩定性。

2.3 概率敏感性分析

以增量效果為橫軸，增量成本為縱軸，在成本效果平面上以散點形式展示ICUR 的分布情況，其中斜線代表WTP 閾值（80 976 元·QALY-1）。地諾單抗與碳酸鈣/維生素D3比較，ICUR 散點主要分布在絕對優勢象限（98.4%）和成本優勢象限（1.6%），當閾值為80 976 元·QALY-1時，地諾單抗方案具有成本-效用優勢的概率為98.7%。地諾單抗與阿侖膦酸鈉比較，ICUR散點主要分布在絕對優勢象限（83.8%）和成本優勢象限（16.2%），當閾值為80 976元·QALY-1時，地諾單抗方案具有成本-效用優勢的概率為86.2%。阿侖膦酸鈉與碳酸鈣/維生素D3比較，ICUR 散點主要分布在效果優勢象限，在ICUR＜80 976元·QALY-1區間概率為76.8%，在ICUR ＞ 80 976元·QALY-1區間概率為13.4%；同時少量分布在絕對優勢象限（0.4%）和絕對劣勢象限（9.4%）。當閾值為80 976元·QALY-1時，阿侖膦酸鈉方案具有成本-效用優勢的概率為77.2%。概率敏感性分析的結果驗證了基礎分析結果的穩健性，在所有治療方案中，地諾單抗方案最具成本-效用優勢，見圖3。

圖3 ICUR散點圖Fig 3 ICUR scatter plot

2.4 閾值分析和情境分析

對特立帕肽進行具有經濟學優勢的藥品定價分析。設定ICUR閾值為80 976 元·QALY-1，則特立帕肽年治療成本需下降至12 536.16 元，即藥品價格需下調79.9%才具有一定的經濟學優勢。鑒于在單因素敏感性分析中，初始年齡對基礎分析結果影響較大，故模擬計算每種策略在不同初始年齡下（65、70、75、80 歲）的ICUR 和成本效果凈收益（net monetary benefit，NMB）。結果顯示，隨著患者初始治療年齡的增加，其所獲得的NMB 均呈現逐漸下降趨勢。當初始治療年齡為80 歲時出現拐點，即唑來膦酸相比于碳酸鈣/維生素D3，不再是絕對優勢方案。見表4。

表4 不同初始年齡6種治療方案的成本-效用分析Tab 4 Cost-utility analysis of 6 treatment regimens at different initial ages

3 討論

本研究通過構建時間依賴性Markov 模型，對比分析了5種抗骨質疏松藥物對于中國PMOP患者的長期藥物經濟學優勢。模型對不同年齡層患者的死亡率、骨折發生率、骨質疏松癥患者骨折相對風險以及效用值均進行分層劃分，構建了隨時間動態變化的Markov 模型，從而較好的模擬了真實世界中PMOP患者長期的疾病轉歸狀況。

基礎分析結果表明，與碳酸鈣/維生素D3基礎治療相比，地諾單抗和唑來膦酸均為絕對優勢方案。當WTP為80 976元·QALY-1時，阿侖膦酸鈉亦具有顯著的藥物經濟學優勢。雷洛昔芬相對于地諾單抗、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉，屬于絕對劣勢方案。特立帕肽與任何其他方案相比較均不具有經濟性，只有在藥品單價下調79.9 %（年治療成本從62 400.00元下降至12 536.16元）時才具有成本效益。在所有治療方案中，地諾單抗最具成本-效用優勢。單因素敏感性分析、概率敏感性分析以及不同初始治療年齡（65、70、75、80歲）的橫斷面分層分析結果均驗證了基礎分析結果的穩健性。同時情境分析結果表明，PMOP患者應盡早開始抗骨質疏松藥物治療，并且治療時間越早，獲得的NMB越大。

雙膦酸鹽類是治療原發性骨質疏松癥的一線藥物，唑來膦酸是第三代的雙膦酸鹽制劑，是目前臨床治療中抗骨吸收作用最強的雙膦酸鹽[18-19]。地諾單抗是一種特異性靶向核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的單克隆抗體，通過阻止RANKL與其受體物質的結合，抑制破骨細胞的活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度。FDA批準地諾單抗用于絕經后有高危骨折風險的骨質疏松癥婦女，有助于降低絕經后骨質疏松癥婦女的椎骨骨折、非椎骨骨折和髖骨骨折的發生率[20]。特立帕肽是甲狀旁腺素類似物，也是首個獲批上市的骨形成促進劑。由于價格昂貴，特立帕肽被限制應用于治療重度骨質疏松癥患者。臨床醫師可根據PMOP患者的具體情況選擇最佳的治療方案，避免或降低骨質疏松性骨折的發生。

本研究還存在以下局限性：①由于缺乏中國人群其他骨質疏松性骨折的相關流行病學數據，本研究只包含髖骨骨折和椎體骨折兩種骨折事件，未考慮前臂遠端骨折，如腕部骨折等其他骨質疏松性骨折事件。這可能會低估骨折事件對PMOP 患者醫療成本及生活質量的影響。②本研究未考慮用藥依從性對抗骨質疏松藥物長期藥物經濟學的潛在影響，可能與真實世界研究數據存在一定的偏倚。但由于地諾單抗和唑來膦酸治療中給藥次數均較少，且不良反應較輕，筆者推測用藥依從性參數不會改變上述兩藥均為絕對優勢方案的結論。