度普利尤單抗聯合糖皮質激素治療重癥大皰性類天皰瘡四例

邵麗芳 田 蓉 孔維鑫 荊 琪 袁小英

空軍特色醫學中心皮膚科,北京,100142

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是最常見的自身免疫性表皮下水皰性疾病,約占表皮下免疫性大皰病的80%［1］。大皰性類天皰瘡主要影響老年人,最常見于60～80歲的老年患者。在過去幾十年中,由于人口老齡化、藥物誘發以及診斷技術的提高,BP的發病率增加。歐洲的流行病學研究表明,該病年發病率為(2.5～42.8)/106,亞洲的發病率估計為(2.6～7.5)/106［2］。傳統治療主要采用糖皮質激素及免疫抑制劑,因其不良反應受到限制。本文總結了我們在臨床中使用度普利尤單抗聯合糖皮質激素治療4例重癥BP的治療經過。

1 資料和方法

收集2021年12月至2023年3月在空軍特色醫學中心皮膚科住院期間使用度普利尤單抗治療的重癥BP患者的資料,并對其進行回顧性分析。病例入選標準［3］:所有患者均具有典型臨床表現,并行皮膚組織病理、免疫組織病理及皰病抗體檢測,符合大皰性類天皰瘡的診斷;隨訪時間≥3個月;治療前體表受累面積(BSA)>50%。

2 結果

2.1 一般情況 共入選4例患者,其中男3例,女1例,年齡40～57歲,病程2～5個月,BSA:60%～90%,伴有黏膜損害者1例,嗜酸性粒細胞增多者3例。對其中3例患者進行IgE檢測,均高于正常值。4例均進行皰病抗體檢測,所有患者BP180均高,其中3例BP230高。合并高尿酸血癥、高脂血癥1例,糖尿病1例,透明細胞性腎癌伴骨轉移1例。患者入院時一般情況及皮疹情況見表1,圖1。

圖1 4例患者治療前皮損(4a、4b、4c、4d分別依次為患者1、2、3、4)表現為彌漫性紅斑、水皰、血皰、糜爛

表1 4例患者入院時一般情況

2.2 治療情況 4例患者入院前或入院后均系統應用糖皮質激素治療,用量相當于潑尼松0.75～1.40 mg/kg·d,其中2例聯合靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg),2例聯合米諾環素膠囊難以控制癥狀。所有患者加用度普利尤單抗注射液后病情控制。度普利尤單抗首劑600 mg皮下注射,隨后每兩周300 mg進行皮下注射。病情控制后逐漸減少糖皮質激素用量,糖皮質激素用量≤30 mg/d且能完全控制(無新發皮疹,無瘙癢等癥狀)時,依據病情及患者意愿繼續或停用度普利尤單抗,度普利尤單抗療程2～6個月不等。

2.2.1 患者1治療情況 男,57歲。入院初給予甲潑尼龍60 mg/d聯合米諾環素膠囊100 mg每天2次及IVIg 0.4 g/kg·d靜點5 d,瘙癢及水皰難以控制。治療第17天給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,2天后無新發皮疹,瘙癢緩解,6天后嗜酸性粒細胞降至正常。使用度普利尤單抗治療4 d后,甲潑尼龍減8 mg。此后糖皮質激素逐漸減量,隨訪至第3個月,患者甲潑尼龍減至24 mg/d,停用度普利尤單抗。隨訪患者至第6個月,甲潑尼龍減為12 mg/d。第9個月因病情反復,口服甲潑尼龍12 mg/d皮疹未完全控制,重新加用度普利尤單抗治療仍能有效控制病情。

2.2.2 患者2治療情況 女,40歲。入院給予甲潑尼龍48 mg/d聯合米諾環素膠囊100 mg每日2次治療4天,瘙癢劇烈難以緩解,新發皮疹較多。入院第5天給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,3天后瘙癢明顯緩解,9天后嗜酸性粒細胞恢復正常。度普利尤使用10天后,甲潑尼龍減為44 mg/d,皮疹完全緩解(圖2)。此后糖皮質激素逐漸減量。度普利尤單抗治療2個月時,甲潑尼龍減為28 mg/d。此時,因診斷卡式肺孢子菌肺炎建議停用度普利尤單抗。隨訪至第6個月因病情完全緩解,患者自行停藥。第7個月病情反復,口服甲潑尼龍6 mg/d,再次配合度普利尤單抗仍控制較好。

圖2 2a:患者2治療前;2b:患者2治療17天后

2.2.3 患者3治療情況 男,47歲。入院前已不規律持續使用糖皮質激素1個月余,最大量為甲潑尼龍注射液120 mg/d,最小量為甲潑尼龍注射液40 mg/d。入院前靜滴甲潑尼龍80 mg/d連續10天,仍有新發水皰,糜爛面難以愈合。入院后維持甲潑尼龍80 mg/d,給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,次日無新發水皰,3天后瘙癢緩解,嗜酸性粒細胞降至正常,無新發水皰,糜爛面愈合。度普利尤單抗使用4天后,甲潑尼龍減為68 mg/d。此后每2周給予度普利尤單抗300 mg,糖皮質激素逐漸減量。現隨訪至第4個月,口服甲潑尼龍減為24 mg/d配合度普利尤單抗控制較好。

2.2.4 患者4治療情況 男,53歲。該患者正在使用帕博利珠單抗治療腫瘤,考慮該藥有誘發BP的可能,故停用該藥。給予甲潑尼龍48 mg/d、IVIg 0.35 g/kg·d靜滴5天后,聯合度普利尤單抗注射液。治療10天后無新發皮疹,14 d后甲潑尼龍減4 mg。現隨訪至第3個月,口服甲潑尼龍24 mg/d配合度普利尤單抗控制較好。

3 討論

BP的發病機制是針對基底膜帶半橋粒成分的BP180和BP230蛋白產生自身抗體。BP180 NC16A結構域的P2(492-506 aa:VRKLKARVDE LERIR)和P5(501-515 aa:ELERIRRSILPYGDS)表位肽刺激BP患者的CD4+T細胞活化、IL-4表達和B細胞自身抗體的產生［4］。IgG型自身抗體與BP180-NC16A結構域結合,激活補體系統、促進肥大細胞脫顆粒、促進細胞因子和趨化因子的釋放以及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的募集,并促進BP180的內化和降解,導致真皮-表皮分離,出現水皰。除了BP180 NC16A IgG抗體外,BP患者隨后產生針對BP180和BP230的其他表位的自身抗體,這種現象被稱為表位擴散［5］。針對BP180的NC16A結構域的特異性IgE型抗體通過引發嗜酸性粒細胞和肥大細胞脫顆粒發揮致病作用,其滴度與疾病活動相關［6］。IgE亞型抗體通過IL-4和IL-13刺激與Th2細胞調節有關［6］。Th2相關細胞因子,包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、嗜酸性粒細胞趨化因子和單核細胞趨化蛋白4(MCP-4,也稱為CCL-13),在病變性BP皮膚中過度表達,尤其是在疾病的早期［7］。Th2細胞被認為在BP中發揮雙重作用:它們通過CD40-CD40L相互作用刺激B細胞的增殖和自身抗體的產生,并有助于嗜酸性粒細胞的募集和活化。嗜酸性粒細胞可能通過產生IL-4、IL-5和IL-13參與維持Th2型應答［6,7］。越來越多的證據表明Ⅱ型炎癥相關的復雜免疫相互作用在BP中起關鍵作用。度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4型單克隆抗體,可特異性結合IL-4Rα亞基,從而抑制IL-4和IL-13的信號轉導,阻斷由IL-4和IL-13介導的Ⅱ型炎癥反應,在特應性皮炎的治療中取得較好的效果［8］。Kaye等［9］在2018年首次報道度普利尤單抗成功治療1例對潑尼松抵抗的BP老年患者。Abdat等［10］發表了第一個多中心病例系列:13例患者平均年齡為76.8歲,度普利尤單抗使用前BP的平均持續時間為28.8個月。92.3%的患者獲得了疾病清除或滿意的治療效果。53.8%的患者實現了皮疹的完全清除。Zhang等［11］對24例中重度患者進行回顧性分析,所有患者都接受了甲潑尼龍(0.6 mg/kg·d)和硫唑嘌呤(2mg/kg·d)治療,其中8例同時接受度普利尤單抗治療。與傳統組相比,度普利尤單抗治療組在停止新發水皰時間、甲潑尼龍減少到最小劑量(0.08 mg/kg·d)的時間、甲潑尼龍的中位總量、硫唑嘌呤的中位總量均具有優勢。趙柳琦等［12］報道了21例患者使用度普利尤單抗治療BP的療效分析。90.5%(19例)的患者在使用度普利尤單抗治療2周內達到疾病完全或大部分控制,12例患者隨訪時間達到16周,均在治療16周時仍可保持疾病完全控制。目前所有的報道均未見嚴重不良反應。對患有結核［13］及合并腫瘤［14］的BP患者亦有使用度普利尤單抗治療成功的報道。本文中我們的患者具有皮疹面積大、瘙癢劇烈、嗜酸性粒細胞及血清IgE抗體高的特點,臨床使用大劑量糖皮質激素仍難以控制,配合使用度普利尤單抗后,皮疹及瘙癢迅速控制,嗜酸性粒細胞恢復正常。依據2016版大皰性類天皰瘡診斷和治療的專家建議,水皰、大皰得到控制持續治療2周后,糖皮質激素開始減量。糖皮質激素為1 mg/kg·d時,按10%遞減,一般為每周減5 mg［15］。本文中的病例,在合并使用度普利尤單抗的情況下,水皰控制后糖皮質激素減量速度較快,基本在治療3～4個月左右甲潑尼龍片減為24 mg/d或更低。本文患者2在治療2個月左右出現了卡氏肺孢子菌肺炎,糖皮質激素使用與該類機會性感染相關,但度普利尤單抗是否加重了這一過程,既往文獻中均未有相關報道。患者3為一腫瘤患者,使用帕博利珠單抗治療腫瘤,該藥通過與PD-1受體結合起到抗腫瘤作用。針對PD-1及其配體PD-L1的單克隆抗體常認為與誘發BP有關［16,17］。患者3使用度普利尤單抗治療取得了較好的效果,但度普利尤單抗在腫瘤患者中長期使用的安全性仍需要更多臨床數據來驗證。

總之,就目前的報道看度普利尤單抗似乎是難治性、復雜性BP患者新的有效的選擇,但在BP患者中如何規范使用度普利尤單抗,仍需隨機多中心臨床研究進行探索。