靜脈用中藥注射劑成品輸液物理性質(zhì)考察

李培芳，縱盼，周震，趙云龍，劉圣

作者單位：1中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥學(xué)部，安徽 合肥230001；2蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蚌埠233030；3安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230012

《靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南》（2021年試行）要求靜脈用中藥注射劑（traditional Chinese medicine，TCM）于潔凈環(huán)境按照無菌操作技術(shù)調(diào)配，成品輸液的質(zhì)量檢查包括成品輸液外觀有無變色、渾濁、沉淀、結(jié)晶或其他可見異物等［1］，僅包括外觀性狀。《中國藥典》2020年版通則部分注射劑要求檢測澄清度、可見異物、不溶性微粒等［2］。2022年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射給藥占55.1%、靜脈注射給藥占注射劑的90.6%。中藥注射劑及其配伍禁忌導(dǎo)致的不良反應(yīng)較常見［3-4］。成品輸液質(zhì)量對(duì)用藥安全尤為重要，但是成品輸液質(zhì)量及藥物物理相容性研究少見報(bào)告。本研究根據(jù)指南、藥典及相關(guān)文獻(xiàn)要求檢測中藥注射劑成品輸液質(zhì)量，為臨床安全用藥提供參考。2022年7—12月根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）靜脈用藥醫(yī)囑和中藥注射劑說明書推薦的用藥劑量及藥物濃度，29種中藥注射劑分別用0.9%氯化鈉注射液（NS）和5%葡萄糖注射液（5%GS）調(diào)配，溶液經(jīng)一次性精密過濾輸液器（輸液器）過濾得成品輸液，于室溫（20～23 ℃）條件下0 h、1 h、2 h、4 h檢測成品輸液外觀、丁達(dá)爾效應(yīng)、色度、濁度、pH、不溶性微粒和吸光度。室溫4 h成品輸液為澄清液體、顏色沒有變化、不產(chǎn)生氣體、不產(chǎn)生結(jié)晶或沉淀、不產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)、不溶性微粒符合《中國藥典》規(guī)定、與0 h比較，濁度變化＜0.5 NTU、pH變化＜1.00、D（λ）550nm變化＜0.010、無色成品輸液D（λ）420nm與0 h比較變化＜0.040，成品輸液質(zhì)量符合要求。

1 材料

1.1 儀器 UV-8453型紫外-可見分光光度計(jì)（美國惠普公司）；GWF8-8JA微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；E201-C酸度檢測儀（杭州齊威儀器有限公司）；WGZ-20B便攜式濁度計(jì)（上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司）；YB-2型澄明度檢測儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；SLD-SD500/T臺(tái)式微機(jī)色度儀（南京順來達(dá)測控設(shè)備有限公司）；5/20/30/50 mL一次性配藥用注射器（漯河蓮花醫(yī)療用品有限公司）；紅色激光筆（650 nm，＜1 000 mw）；一次性使用精密過濾輸液器（河南曙光匯知康生物科技股份有限公司）

1.2 試藥 NS（豐原藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)3122090602/3122052102，規(guī)格100 mL/250 mL）；5%GS（豐原藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)3122080801/3122041401，規(guī)格100 mL/250 mL），其他藥物名稱、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)詳見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 成品輸液調(diào)配 根據(jù)HIS靜脈用醫(yī)囑和TCM說明書推薦用藥劑量與臨床常用輸液濃度，29種中藥注射劑分別于水平層流潔凈臺(tái)操作區(qū)域，用75%乙醇消毒基礎(chǔ)輸液袋加藥處、藥品安瓿瓶頸或西林瓶膠塞等，粉針劑加相應(yīng)的溶媒稀釋，抽取注射液或稀釋液，加入NS或5%GS，避免產(chǎn)生氣泡加藥應(yīng)緩慢，調(diào)配的溶液緩慢翻轉(zhuǎn)混勻后經(jīng)輸液器過濾得成品輸液［5］。成品輸液放置于無菌密封的輸液袋中，每次檢測用無菌配藥注射器抽取。每1種成品輸液平行調(diào)配3份，詳見表1。

2.2 性狀 按照《中國藥典》2020年版“可見異物檢查法”［2］，于0 h、1 h、2 h、4 h用澄明度檢測儀于黑色背景下觀察成品輸液的澄清度等，于白色背景下觀察溶液的顏色等，外觀出現(xiàn)顏色變化、渾濁或產(chǎn)生氣體、結(jié)晶和/或沉淀，視為成品輸液質(zhì)量不符合要求；外觀無明顯變化的成品輸液，用650 nm紅色激光筆入射光呈90°的方向照射檢測丁達(dá)爾效應(yīng)，產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)視為質(zhì)量不符合要求［6-7］；用色度儀檢測成品輸液色度。

室溫4 h用NS調(diào)配的苦黃注射液產(chǎn)生弱的丁達(dá)爾效應(yīng)，其他成品輸液均為澄明溶液，可檢測的色度變化均＜50，詳見表2。

表2 4 h內(nèi)成品輸液性狀

2.3 濁度和pH 于0 h、1 h、2 h、4 h 檢測成品輸液濁度和pH，1 h、2 h、4 h的濁度和pH分別與0 h比較，濁度變化≥0.5 NTU［8］或pH變化≥1.00［6，9］，視為成品輸液質(zhì)量不符合要求。

室溫4 h成品輸液濁度和pH均符合要求，詳見表3。

表3 4 h內(nèi)成品輸液的濁度與pH

2.4 不溶性微粒 按照《中國藥典》2020年版不溶性微粒檢測法（光阻法），標(biāo)示裝量為100 mL及100 mL以上的靜脈藥物溶液，每1 mL含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過25粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數(shù)不得超過3粒。于0 h、1 h、2 h、4 h檢測成品輸液的不溶性微粒，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣本重復(fù)測3次取均值。室溫4 h內(nèi)用5%GS調(diào)配的燈盞細(xì)辛注射液、腎康注射液、痰熱清注射液、醒腦凈注射液，用NS調(diào)配的冠心寧注射液、苦黃注射液、舒肝寧注射液、舒血寧注射液、醒腦凈注射液，不溶性微粒超出規(guī)定。詳見表4。

表4 4 h內(nèi)成品輸液不溶性微粒/（粒/毫升）

2.5 吸光度及變化 用紫外可見分光光度計(jì)分別于0 h、1 h、2 h、4 h檢測成品輸液D（λ）550nm與D（λ）420nm，1 h、2 h、4 h吸光度與0 h比較，D（λ）550nm變化≥0.010或D（λ）420nm變化≥0.040［10］視成品輸液不符合要求。用NS調(diào)配的冠心寧注射液、苦黃注射液、黃芪注射液、雙黃連注射液、舒肝寧注射液、舒血寧注射液、痰熱清注射液和用5%GS調(diào)配的腎康注射液、痰熱清注射液的成品輸液，D（λ）550nm變化≥0.010，詳見表5。

3 討論

靜脈用中藥注射劑調(diào)配的成品輸液靜脈滴注通常于常溫下4～6 h內(nèi)完成［11］，靜脈用藥調(diào)配中心溫度要求控制在18～26 ℃，我院靜脈用藥調(diào)配中心溫度基本保持20～23 ℃，適用于病區(qū)日常溫度。故考察20～23 ℃ 4 h內(nèi)溶液性狀及其變化。藥物調(diào)配的溶液通過5.0 μm一次性精密過濾輸液器，其輸注中藥注射劑是最理想、最有效、最安全的輸液方式，也可避免調(diào)配的溶液人為因素造成的質(zhì)量差異，建議臨床輸注中藥注射劑使用精密過濾輸液器［12-13］。29種中藥注射劑調(diào)配的58種成品輸液，室溫4 h外觀均為澄清溶液，僅有NS調(diào)配的苦黃注射液產(chǎn)生弱的丁達(dá)爾效應(yīng)。丁達(dá)爾效應(yīng)用于成品輸液質(zhì)量控制指標(biāo)，在不破壞藥物溶液包裝的情況下，能直觀反映成品輸液質(zhì)量［14］，方法簡單、快速、可行。

按照《中國藥典》2020年版（四部）“溶液顏色檢查法”色號(hào)為0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色溶液色度約25。1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、4號(hào)、5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色溶液色度分別約50、100、150、200、250，色度變化100，目測溶液顏色有變化；6號(hào)、7號(hào)、8號(hào)、9號(hào)、10號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色溶液色度分別約300、400、500、600、700，色度變化200，目測溶液顏色有變化。本實(shí)驗(yàn)采用色度儀檢測成品輸液色度，色度儀定量地測定顏色和色差，比目測法客觀準(zhǔn)確，但是黏性液體或帶熒光的液體會(huì)影響透射，不適宜采用色度儀測定。中藥注射劑大多為棕黃色或棕紅色，顏色較深，受色度儀量程限制，顏色較深的部分成品輸液無法檢測其色度。室溫4 h可測量的中藥注射劑成品輸液色度變化均＜50。

《中國藥典》2020年版澄清度檢查法濁度標(biāo)準(zhǔn)原液550 nm吸光度應(yīng)在0.12～0.15范圍內(nèi)。文獻(xiàn)表明D（λ）550nm與濁度或不溶性微粒相關(guān)，D（λ）550nm變化≥0.010混合溶液物理不相容［15］。D（λ）420nm考察溶液顏色變化，無色溶液D（λ）420nm為0，D（λ）420nm變化≥0.040表明溶液顏色加深，混合溶液物理不相容。實(shí)驗(yàn)結(jié)果脈絡(luò)寧注射液、腎康注射液、痰熱清注射液和血必凈注射液均為有色溶液其成品輸液，部分時(shí)間點(diǎn)D（λ）420nm≥0.040，中藥注射劑大多棕黃色或棕紅色，420 nm 處本身有吸收，D（λ）420nm≥0.040只能作為無色中藥注射劑成品輸液的考察指標(biāo)。

4 結(jié)論

稀釋溶媒也是一種藥品，其影響成品輸液的質(zhì)量［16］，研究藥物與溶媒相容性為不同病人提供更多選擇［17］。29種中藥注射劑中，苦黃注射液、冠心寧注射液、舒肝寧注射液、舒血寧注射液、黃芪注射液、雙黃連注射液推薦用5%GS調(diào)配；燈盞細(xì)辛注射液、腎康注射推薦用NS調(diào)配；其余藥物可以用NS或5%GS調(diào)配，但是醒腦凈注射液與痰熱清注射液的成品輸液應(yīng)在2 h內(nèi)使用。靜脈用中藥注射劑稀釋溶液選擇應(yīng)按照說明書或有偱證學(xué)依據(jù)，調(diào)配的成品輸液及時(shí)使用。溶液外觀、丁達(dá)爾效應(yīng)、色度、濁度、pH、D（λ）550nm和D（λ）420nm等物理參數(shù)及變化可作為靜脈用中藥注射劑成品輸液質(zhì)量控制指標(biāo)，方法簡單、可行，適用于靜脈用中藥注射劑成品輸液質(zhì)量抽查、成品輸液穩(wěn)定性和藥物靜脈序貫輸液相容性研究。