女性特發性肺間質纖維化并發肺氣腫的危險因素分析及相關預測模型構建*

鄧文靜 樊娜 張娜 王春亞 方萍 史紅陽 楊拴盈

(西安交通大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,陜西 西安 710004)

特發性肺間質纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)與肺氣腫分別屬于限制型疾病與阻塞型疾病,兩者的臨床表現、病理以及影像學特征各不相同[1]。近年來,隨著研究的不斷深入,有學者發現[2],IPF與肺氣腫大多存在于同一個體,并將其作為一類獨立的疾病,即肺纖維化合并肺氣腫(Combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE)。CPFE患者由于雙重的病理學損傷,常存在肺動脈高壓以及嚴重的換氣、通氣功能障礙,主要的臨床表現有反復性下呼吸道感染和逐漸加重的呼吸困難等,預后較差,嚴重影響患者的生活質量[3]。目前,我國大部分女性承擔著家庭與社會雙重職責,且其二手煙、職業粉塵、有害氣體、生物燃料以及室內污染燃料等環境危險因素的暴露水平較高[4]。此外,由于女性的生理特點與肺部解剖結構與男性不同,對煙霧的暴露更為敏感,嚴重影響了女性的肺部肺通氣功能與健康狀況[5]。因此,分析女性IPF合并肺氣腫患病情況及影響因素,實施有針對性的干預措施,對保護女性肺部健康具有重要意義。然而,目前缺乏關于女性人群IPF合并肺氣腫的影響因素的研究報告,且缺乏相關的風險預測模型構建與驗證。本研究旨在分析女性IPF合并肺氣腫的危險因素,并構建列線圖風險預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年1月我院收治的132例女性IPF并發肺氣腫患者納為觀察組,另選取同期我院收治的186例女性單純IPF患者納為對照組。納入標準:①兩組患者均符合IPF的診斷標準[6]。②觀察組符合肺氣腫的診斷標準[7]。③女性,年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標準:①存在肝腎心等器臟性功能障礙者。②傳染性疾病。③伴有結節病、結締組織病、過敏性肺泡炎、職業性肺塵埃沉著病。④合并惡性腫瘤或出血性疾病者。⑤伴有藥物相關性肺炎、肉芽腫性多血管炎及嗜酸粒細胞性肺炎。⑥伴有肺郎格漢斯組織細胞增多癥、肺泡蛋白沉積癥以及淋巴管平滑肌瘤等疾病。另前瞻性選取2020年2月—2022年1月我院收治的163例女性IPF患者進行外部驗證。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集兩組患者的病例資料,包括年齡、體質指數(BMI)、糖尿病、高血壓、反流性食管炎、慢性腎臟疾病史、接觸史(吸煙史、二手煙暴露、接觸油煙、燃料暴露、工作中接觸粉塵)。

1.2.2 肺功能與動脈血氧分壓檢測 患者入院后采用肺功能測定儀(德國耶格公司 Jaeger)測定肺功能相關指標,包括第一秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1,%pred)、用力肺活量占預計值百分比(FVC,%pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC%),肺總量占預計值百分比(TLC,%pred)、殘氣量占預計值百分比(RV,%pred)、潮氣量占預計值百分比(VT,%pred)、一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO,%pred)。采用氣血分析儀(丹麥雷度ABL800 FLEX)采集患者激素治療前的靜息吸空氣狀態下的動脈血氧分壓(PaO2)。

1.2.3 影像學檢查 進行胸部高分辨CT檢測,記錄蜂窩狀、網格形、支氣管牽拉擴張、縱隔淋巴結腫大、肺纖維化評分[8](采用4分法,根據網格和蜂窩病變占整個肺臟的范圍進行評分,未受累為0分、病變范圍≤25%為1分、病變范圍26%～50%為2分、病變范圍51%～75%為3分、病變范圍76%～100%為3分)等影像學表現。

1.2.4 血清指標檢測 采集患者空腹外周靜脈血5 mL,離心后提取血清。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定血清中各細胞因子[降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素10(IL-10)、C-反應蛋白(CRP)]水平,試劑盒由上海復興上征醫學科學有限公司提供,嚴格按照試劑盒說明進行檢測。

2 結果

2.1 女性IPF并發肺氣腫的單因素分析 單因素分析結果顯示,兩組患者的吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵比較,差異具有統計學意義(P<0.05);兩組其余指標比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 女性IPF并發肺氣腫多因素Logistic回歸分析結果 以單因素項目中具有統計學意義的項目(吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵)為自變量,以女性IPF是并發肺氣腫(1=是,0=否)為因變量,進行Logistic回歸分析結果顯示,吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發肺氣腫的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 女性IPF并發肺氣腫多因素Logistic回歸分析結果

2.3 列線圖預測模型的建立與內部驗證 基于多因素分析結果,采用R軟件建立女性IPF合并肺氣腫相關因素的列線圖(圖1)。ROC曲線分析結果顯示,AUC可達0.811(95%CI:0.764～0.859),靈敏度為0.780,特異度為0.710(圖2)。采用Bootstrap內部驗證法,原始數據重復抽樣1000次對模型的預測效果進行評估,平均絕對誤差(MAE)為0.028,校正曲線趨近于理想曲線;H-L 檢驗提示模型不存在過度擬合現象(χ2=5.764,P=0.674)。見圖3。

圖1 預測IPF并發肺氣腫的列線圖風險模型的建立

圖2 列線圖模型預測女性IPF并發肺氣腫的ROC曲線

圖3 列線圖風險模型預測女性IPF并發肺氣腫風險的校正曲線

2.4 外部驗證 前瞻性選取2020年2月—2022年4月在我院接受治療的163例女性IPF患者進行外部驗證。結果顯示,ROC曲線AUC可達0.782(95%CI:0.711～0.854),靈敏度為0.770,特異度為0.696;校準曲線顯示MAE為0.046,且校正曲線趨近于理想曲線;H-L檢驗提示模型不存在過度擬合現象(χ2=7.367,P=0.497)。見圖4。

圖4 外部驗證

3 討論

IPF是指不明原由的彌漫性肺間質纖維化,是臨床上較為常見的肺疾病之一[9]。肺氣腫是指終末細支氣管遠端的氣道彈性減退,充氣、過度膨脹與肺容積增大或同時伴有氣道壁破壞的病理狀態[10]。肺氣腫綜合征是一種包括了肺間質纖維化與肺氣腫兩種不同病理的肺部疾病,其中以IPF合并肺氣腫較為常見[11],但目前臨床上關于這兩種疾病同時存在于同一個體還是同一疾病的不同表現型,尚無明確定論。肺氣腫綜合征的臨床特征主要包括,嚴重性呼吸困難與肺損傷、重度肺高壓及突發性低肺量監測值等,不僅影響患者的生活質量,也給患者及家屬帶來了巨大的經濟壓力。Cottin等[12]研究顯示,肺氣腫患者均有可追溯的吸煙史。歐洲呼吸協會多學科協作組與美國胸科協會在特發性間質性肺炎分類中,將肺氣腫綜合征納入吸煙相關性間質性肺疾病的范疇,并認為吸煙是CPFE發生的獨立危險因素之一,而疾病的嚴重程度與吸煙指數的絕對值無明顯正相關關系[13]。我國女性吸煙率雖遠低于男性及歐美女性,但由于女性生理功能、家庭角色、社會角色以及職業角色等方面與男性不同,因而女性也具備肺氣腫綜合征的發病的潛在危險因素[14]。因此,分析女性IPF合并肺氣腫的危險因素,對該疾病的的預防與治療具有重要作用。

本研究單因素分析結果顯示,兩組患者的吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵比較,差異具有統計學意義(P<0.05);經多因素Logistic回歸分析結果顯示,吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發肺氣腫的危險因素(P<0.05)。既往研究顯示[15],吸煙與CPFE存在緊密聯系,且長期吸煙更易患肺氣腫綜合征。吸煙可能引起支氣管炎、支氣管阻塞及管腔狹窄,使肺泡內的空氣得不到及時的排出,肺泡中的壓力增加,從而導致肺泡擴張與破裂等[16]。動物實驗證實[17],香煙可趨化中性粒細胞在靶部位聚集,促進彈性蛋白降解,從而引起肺氣腫,且修復肺組織過程中大量分泌的膠原與細胞外基質導致肺間質纖維化的發生。由于女性肺部解剖結構和生理特點與男性存在差異,對煙霧的暴露更加敏感。Chilosi等[18]研究表示,煙草煙霧、環境污染、基因突變等多種因素的影響下,導致端粒侵蝕與縮短,從而引起肺實質異常衰老、肺纖維化及肺氣腫,提示吸煙在CPFE的發病過程中發揮作用。有研究顯示[19],反流性食管炎是肺氣腫的危險因素。對于伴有反流性食管炎的患者,因長期微量吸入堿性腸液或酸性胃液,反復的刺激促使肺組織受損,從而肺組織纖維化的風險性增加[20]。被動吸煙也可導致呼吸道癥狀及相關肺病的發生[21]。目前有關二手煙暴露導致肺氣腫大多為動物研究。本研究Logisti分析發現二手煙暴露是女性IPF并發肺氣腫的危險因素,考慮到被動吸煙受多種因素影響,如與工作場所、周邊環境、吸煙人數、室內通風條件、女性自身身體條件以及與吸煙者接觸的距離及時間長短等有關,且被動吸煙的量難以用被動吸煙指數進行單一判斷,因此仍需更多研究驗證。目前公認為環境暴露(接觸金屬粉塵、木塵、毛發、黃銅、鉛、和鋼)等可能與 IPF 的發生密切相關[22]。 徐林[23]通過多中心的病例對照研究,證實 IPF 的發生受多種因素的影響,其中生活環境、職業環境均與IPF的發生關系密切。研究表示[24],工作中接觸粉塵,且接塵工齡越長越容易發生肺氣腫,尤其是伴有IPF的患者。

列線圖是回歸方程的一種可視化表現形式,其將多指標聯合診斷,采用不同刻度線段按照一定的比例組成,讓預測模型的預測過程更加直觀,有助于臨床醫生直接看到預測模型的預測過程,便于進行發病風險評估[25]。本研究通過將篩選出的危險因素建立了列線圖預測模型。經驗證ROC曲線AUC可達0.811,靈敏度為0.780,特異度為0.710。經Bootstrap內部驗證MAE為0.028,校正曲線趨近于理想曲線;H-L 檢驗提示模型不存在過度擬合現象;表明了所構建的女性IPF并發肺氣腫的列線圖風險模型具有良好的區分度和精確性。且外部驗證結果提示該模型具有一定臨床實用性。列線圖將多因素Logistic回歸分析結果以圖形形式呈現,通俗易懂,便于臨床醫生使用,易于臨床推廣應用。

4 結論

吸煙史、反流性食管炎、二手煙暴露、工作中接觸粉塵是女性IPF并發肺氣腫的危險因素,構建的列線圖預測模型對女性IPF并發肺氣腫具有良好的精準性和區分度。