129例IgG4相關性疾病患者臨床特征分析

唐詩懿 杜進濤 劉世喜

(四川大學華西醫院耳鼻咽喉頭頸外科,四川 成都 610041)

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種罕見的進展性纖維炎癥性疾病,其發病機制尚不清楚,由于可累及多個器官或組織,常給患者帶來巨大的疾病負擔。最常受累的器官包括胰腺、膽道、腹膜后、唾液腺和淚腺[1],盡管IgG4-RD對糖皮質激素有很高的應答率,但如果沒有進行及時有效的治療,也可能導致器官衰竭甚至死亡[2]。2001年,一些日本學者在關于1型自身免疫性胰腺炎(AIP,現在也稱為IgG4相關性胰腺炎)的研究中首次描述了其臨床特征之一,即升高的血清IgG4[3]。隨后的另一項研究[4]描述了受影響器官中存在IgG4陽性漿細胞浸潤。目前,臨床上對于IgG4-RD的診治主要依靠2011年日本的綜合診斷標準[5]和2019年ACR/EULAR的IgG4-RD分類標準[1],這兩個指南在很大程度上提高了臨床工作者對于IgG4-RD的認識,但由于IgG4-RD癥狀復雜多變,且相關的實驗室檢查指標不夠特異,因此在實際操作時很難將其與其他疾病區分開來,存在著誤診或漏診的情況。基于此,本研究對2013年—2020年在四川大學華西醫院診治的129例IgG4-RD患者的臨床資料進行分析,以期提高我國臨床工作者對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2013年1月—2020年12月于四川大學華西醫院診斷為IgG4-RD的129例患者的臨床資料。患者的診斷參照2011年日本IgG4-RD綜合診斷標準[5]:①臨床檢查提示存在特征性的彌漫性或局限性的單個或多個腫塊。②血液學檢查提示血清IgG4濃度升高(>135 mg/dL)。③組織病理學檢查顯示存在:明顯的淋巴細胞和漿細胞浸潤及纖維化;IgG4+漿細胞浸潤:IgG4+/IgG+細胞比例>40%且每高倍鏡視野下大于10個IgG4+漿細胞。3條同時滿足可確診,滿足第1和第3條為大概率IgG4-RD,滿足第1和第2條為可能IgG4-RD,但應注意排除惡性腫瘤、干燥綜合征等其他類似疾病。

1.2 方法 統計患者基本信息(性別、年齡)、累及器官、首發癥狀、血清IgG4水平、外周血嗜酸性粒細胞水平、治療及療效等,并通過電話隨訪以及住院His系統獲得患者復發情況。對于納入的所有IgG4-RD患者,按照最新的臨床分型標準[6],將其分為4組:胰肝膽型(n=26)、腹膜后型(n=14)、頭頸型(n=46)和全身型(n=43),并分別進行組內和組間相關指標(性別比、年齡、血液學指標、復發率等)的比較。

2 結果

2.1 病例基本信息 共收集到129例患者,其中男性82例,中位年齡56.00(48.75,67.00)歲;女性47例,中位年齡50.00(37.00,56.00)歲,男性平均年齡大于女性(P=0.001),男∶女=1.74∶1。4組患者中胰肝膽型[67.50(54.25,73.25)歲]和腹膜后型[61.50(51.75,67.25)歲]的平均年齡大于頭頸型[51.50(43.00,62.25)歲]和全身型[51.00(37.00,60.00)歲],性別比(男∶女)依次為腹膜后型(13∶1)、胰肝膽型(3.33∶1)、全身型(1.26∶1)和頭頸型(1.19∶1)。見表1。

表1 129例IgG4-RD患者基本信息[n,M(P25,P75)]

2.2 臨床特征

2.2.1 首發癥狀 129例患者中,首發癥狀前10位分別為:眼腫脹32例,淋巴結腫大21例,腹痛13例,黃疸7例,頜下腺腫大6例,關節痛5例,肝功能異常5例,下肢水腫4例,腰背痛4例,乏力4例。見圖1。

圖1 129例IgG4-RD患者首發癥狀

2.2.2 累及器官 129例患者中,前10位受累器官分別為:淋巴結(n=41)(多為多個淋巴結受累),眼瞼及淚腺(n=37),胰腺(n=23),頜下腺(n=16),肝臟(n=11),腎臟(n=11),腮腺(n=7),膽囊及膽道(n=6),骨組織(n=5),肺(n=5)(圖2)。在淋巴結受累的患者中,頭頸部淋巴結(n=32)受累最為多見,四肢淋巴結(n=19)其次,胸腹部淋巴結受累最少(n=10)。

圖2 129例IgG4-RD患者器官受累情況

2.3 實驗室檢查

2.3.1 血清IgG4水平 共有95.35%(123/129)的患者血清IgG4水平升高(>1.35 g/L),男女患者IgG4水平[男:8.20(2.87,20.13)g/L,女:5.54(2.86,12.20)g/L]未見差異。各臨床表型IgG4水平[胰肝膽型:11.65(3.14,19.43)g/L,腹膜后型:3.39(2.27,7.73)g/L,頭頸型:5.82(2.97,13.38)g/L,全身型:8.79(2.8,18.3)g/L)]未見差異(表1)。按照累及器官數量分組,少器官受累組(受累器官數≤2)IgG4水平為4.76(2.62,13.25)g/L,多器官受累組(受累器官數>2)IgG4水平為11.80(6.50,27.30)g/L,多器官受累組IgG4水平高于少器官受累組(P=0.004)(圖3)。進一步行二元邏輯回歸分析,IgG4水平升高是多器官受累(受累器官>2)的危險因素(P=0.026),OR值1.018(95%CI:1.002～1.034),ROC曲線顯示,以IgG4水平7.68 g/L作為是否多器官受累的臨界值,其敏感性75%,特異性59.4%。

圖3 少器官受累組(受累器官≤2)與多器官受累組(受累器官>2)血清IgG4水平及外周血嗜酸性粒細胞水平對比

2.3.2 外周血嗜酸性粒細胞水平 共有12例患者外周血嗜酸性粒細胞絕對值升高(>0.52×109/L),15例患者外周血嗜酸性粒細胞百分率升高(>8%)。男性患者嗜酸性粒細胞絕對值0.15(0.06,0.33)×109/L,嗜酸性粒細胞百分率2.85(0.98,5.13)%,女性患者嗜酸性粒細胞絕對值0.08(0.04,0.19)×109/L,嗜酸性粒細胞百分率1.2(0.5,3.5)%,男性患者嗜酸性粒細胞絕對值及百分率均高于女性患者(P=0.01,0.02)(表1)。二元邏輯回歸分析表明,當受累器官數量≤2時,外周血嗜酸性粒細胞絕對值升高是復發的危險因素(P=0.02),OR值10.01(95%CI:1.24～80.74)。

2.4 治療方式及復發情況 129例患者中,49例患者單獨使用糖皮質激素治療,80例患者使用糖皮質激素+免疫抑制劑治療,使用的糖皮質激素主要是強的松(n=92)和甲基強的松龍(n=37),免疫抑制劑主要包括環磷酰胺(n=24)、嗎替麥考酚酯(n=24)、甲氨蝶呤(n=18)、羥氯喹(n=16)、環孢素(n=10)和硫唑嘌呤(n=3)。對所有患者進行電話隨訪,共采集到111例患者的復發情況,18例患者因無法聯系上而失訪,治療后1年內復發13例(11.71%),2年內累計復發19例(17.12%),3年內累計復發22例(19.82%),兩種治療方式3年復發率分別為13.64%及23.88%,差異無統計學意義(P=0.19)(表2)。有21例患者行手術切除腫物,其中19例為眼瞼或眼眶腫物,1例頸部腫物,1例顱內占位,其中6例復發;未接受手術的90例患者中,共有16例復發,是否行手術治療的3年復發率無明顯差異(28.57%vs17.78%,P=0.42)。

表2 不同治療方式及復發情況比較[n(×10-2)]

3 討論

IgG4-RD是一種慢性自身免疫性炎癥性疾病,標志性病理特征為受累組織中存在大量IgG4陽性漿細胞及高度的纖維化[7]。血清IgG4升高發生于55%～97%的病例中,尤其是亞洲患者。這雖然對初步篩查有一定作用,但其診斷特異性差,因為多種腫瘤、感染和自身免疫性疾病也可導致IgG4水平升高[2,8-9]。有研究表明,血清IgG4/IgG>10%或IgG4/IgG1>24%可明顯提高診斷的特異性,尤其是IgG4水平僅略微升高時[10]。此外,血清IgG2>5.3 g/L診斷眼眶IgG4-RD有80%的敏感性和 91.7%的特異性[11]。

本研究回顧分析了我院近10年來診斷為IgG4-RD患者的臨床資料,共有129例患者,發病中位年齡54.00(44.00,65.50 )歲,男性年齡中位數大于女性,男女比1.74∶1,與文獻[12]中關于該病好發于中老年男性的描述一致。2015年的國際共識指南[13]指出確定IgG4-RD的臨床疾病亞型并分析其病理機制是未來研究要考慮的方向。本研究將患者按照臨床類型分組后,腹膜后型男女性別比最高(13∶1),頭頸型男女性別比最低(1.19∶1),與多項相關文獻[14-15]研究結果一致。胰肝膽型和腹膜后型平均年齡大于頭頸型和全身型,在既往文獻[6,16]中也有提到。本研究所納入的患者中,以眼部和淋巴結受累為多見,與2017年北京協和醫院的一項關于346例IgG4-RD患者的研究[17]一致,而與國外的一些大樣本研究[18-19]有差異,提示該病可能存在著種族差異。

有研究表明,血清IgG4水平與受累器官數量成正相關,而IgG4水平與是否復發則無明顯關系[20]。本研究分析了129名患者的血清IgG4水平,發現單個器官受累與2個器官受累的患者血清IgG4水平無統計學差異,但與多個器官受累(2個以上)患者有明顯差異,進一步分析表明血清IgG4水平是多器官受累的危險因素,根據ROC曲線計算出的IgG4臨界值為7.68 g/L,但其敏感性與特異性均不高,有待進一步擴大樣本量尋找更為合適的臨界值。另有研究表明[21],外周血嗜酸性粒細胞水平升高與復發成正相關,而本研究卻僅在受累器官數≤2時發現這一點,可能與納入病例數量太少有關。

目前,糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物,起始劑量通常為潑尼松30～40 mg/d(0.6～1 mg/kg),最常用潑尼松或其他等效類固醇,治療持續時間和減量方案尚無普遍共識,但建議初始劑量應維持至少2～4周,然后在3～6個月內每兩周減少5 mg/d[2]。為了減少激素治療的副作用和降低復發率,常常同時使用免疫抑制劑,有研究表明,糖皮質激素+免疫抑制劑(如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯)可明顯降低IgG4-RD的復發率[22-23]。但本研究卻發現兩種治療手段的復發率并無差異,可能存在以下兩方面的原因:一是樣本數量太少,因此個別失訪的患者會對結果產生較大的影響;二是本研究為回顧性研究,對于患者初始療法的選擇及原因不得而知,僅能通過數據分析的方式推測糖皮質激素+免疫抑制劑治療患者病情更為嚴重(表現為兩組多器官受累比例分別為53.75%和32.65%,P=0.02),但該結論的可靠性存疑。此外,B細胞清除療法近年來也得到愈加廣泛的應用,目前最常用的是利妥昔單抗(CD20單抗),其常用推薦劑量為:每次1 g,共使用2次,間隔15 d;或每周一次,每次375 mg/m2,連用4次[24],可顯著降低IgG4-RD的復發率,但由于其可能導致嚴重感染、過敏反應和低丙種球蛋白血癥等嚴重不良反應,故主要用于頑固性和復發性IgG4-RD[23,25]。當IgG4相關性疾病受累部位特殊,可能因壓迫引起器官功能障礙或者存在長期不可逆的纖維化時,可考慮手術治療[26],本研究中行手術治療的21例患者分別為19例眶周炎性假瘤,1例顱內占位,1例頸部腫物,均有手術指征,雖然并未降低復發率,但在一定程度上減輕了患者的疾病負荷,也有利于后續的藥物治療。除了藥物和手術治療之外,IgG4-RD患者還應注意調整生活方式,如IgG4-RD累及胰腺,應注意低脂飲食,因為高脂會加劇自身免疫性胰腺炎的發生發展[27],此外,由于長期服用糖皮質激素,IgG4-RD患者還應注意補充鈣質和維生素D[28]。

4 結論

IgG4-RD多見于中老年男性,部分患者病程非自限性,可累及全身多個器官組織,多器官受累患者常有更高的血清IgG4水平,而外周血嗜酸性粒細胞水平升高的患者更易復發,但均有待進一步的大樣本研究證實。糖皮質激素和糖皮質激素+免疫抑制劑治療效果未見差異,可能與樣本數量少和患者治療時病情未知有關。