調節腸道菌群對類風濕關節炎并肺間質病變患者的治療作用*

劉彥潔 李良霄 陳慶娜 馬利娜 肖冉冉

(1.石家莊市人民醫院感染性疾病一科,河北 石家莊 050031;2.邯鄲市第一醫院感染性疾病科,河北 邯鄲 056002;3.邯鄲市第四醫院泌尿外科 河北 邯鄲 056299)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)屬自身免疫性疾病,據統計[1],我國RA發病率約為0.28%～0.41%,且發病率逐年增高。該病以關節腫脹、疼痛、晨僵等表現最為常見,隨著病情進展易累及肺部導致肺間質纖維化,嚴重者可出現呼吸困難、呼吸衰竭等,嚴重威脅患者的生命安全[2-3]。目前臨床上對于RA相關間質性肺病(Interstitial lung disease,ILD)的治療常采用抗風濕藥、糖皮質激素等藥物,以此延緩疾病進展,但整理療效不甚理想[4-5]。因此,創新RA-ILD的治療方案以有效控制疾病發展,是改善RA患者預后的重點之一。近年來有研究發現[6-7],腸道菌群失調參與RA的發生發展,通過應用調節腸道菌群的藥物可能對RA病情進展起到一定的抑制作用?；诖?本研究特開展臨床對照試驗,將雙歧桿菌三聯活菌片應用于RA-ILD患者治療中,觀察雙歧桿菌三聯活菌片聯合常規藥物治療與單獨應用常規藥物治療的效果,旨在從腸道菌群調節方向為臨床治療RA-ILD提供新方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月—2022年7月石家莊市人民醫院收治的108例RA-ILD患者為研究對象,按隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組54例。納入標準:①符合RA相關診斷標準[8]。②CT檢查顯示肺間質病變。③年齡30～70歲。④患者對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準:①合并重要器官如心肝腎衰竭者。②合并肺氣腫、結核、腫瘤等其他肺部疾病者。③合并全身性感染疾病者。④合并精神病、認知功能障礙者。⑤不能全程參與本研究者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 對照組給予常規治療,口服來氟米特,最初3 d給予負荷劑量,50 mg/d,之后給予維持劑量,20 mg/次,1次/d;口服乙磺酸尼達尼布,150 mg/次,2次/d。觀察組給予常規治療聯合雙歧桿菌三聯活菌,4粒/次,2次/d,溫水吞服。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀評價 評估患者治療前后關節壓痛指數、關節腫脹指數、晨僵時間。

1.3.2 血清指標檢測 分別于治療前后抽取患者靜脈血5 mL,分離血清待測。嚴格按照試劑盒說明書步驟(試劑盒均由上海一研生物科技有限公司提供)采用酶聯免疫吸附法檢測類風濕因子(RF)、紅細胞沉降率(ESR)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)水平。

1.3.3 肺功能檢測 分別于治療前后早晨8點～11點采用麥邦msa99肺功能檢測儀檢測患者肺功能,記錄1秒用力肺活量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC。

1.3.4 影像學檢查 分別于治療前后采用高分辨CT檢查肺病損情況,由2名放射科醫師單獨閱片評分,意見不同時由主任醫生閱片評分統一意見,其中無病損、病損面積1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%分別記0分、1分、2分、3分、4分[9]。

1.3.5 療效評價[10]于患者治療6個月后對療效進行評價,①顯效:患者活動能力和癥狀明顯改善,血清指標和肺功能幾乎恢復正常,CT示肺病損面積減少>50%。②有效:患者活動能力有所提高,癥狀、血清指標和肺功能好轉,CT示肺病損面積減少10%～50%。③無效:患者活動能力、癥狀、血清指標、肺功能指標及肺CT病損均無改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.6 安全性評價 記錄藥物不良反應,來氟米特主要有腹瀉、乏力、惡心嘔吐、皮疹、頭暈頭痛等不良反應,雙歧桿菌三聯活菌不良反應尚不明確。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男23例、女31例;年齡30～65歲,平均(53.62±8.28)歲;RA病程2～10年,平均(6.05±2.23)年。觀察組中男21例、女33例;年齡31～64歲,平均(53.38±7.21)歲;RA病程2～10年,平均(6.48±2.25)年。兩組性別、年齡及病程比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組臨床癥狀比較 治療前,兩組關節壓痛指數、關節腫脹指數、晨僵時間比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組關節壓痛指數和關節腫脹指數均減少、晨僵時間均縮短(P<0.05),且觀察組以上指標較對照組改善更為明顯(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床癥狀對比

2.3 兩組血清指標比較 治療前,兩組RF、ESR、MMP-9及KL-6水平比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組上述指標均降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血清指標水平對比

2.4 兩組肺功能指標和CT評分比較 治療前,兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC及CT評分比較無明顯差異(P>0.05);治療后,兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC均升高,CT評分均降低(P<0.05),且觀察組以上指標改善更優(P<0.05),見表3。

表3 肺功能指標和CT評分對比

2.5 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]

2.6 兩組安全性評價比較 觀察組有2例(1例腹瀉、1例頭暈頭痛)、對照組有5例(3例腹瀉、1例惡心嘔吐、1例頭暈頭痛)不良反應,兩組總不良反應發生率分別為3.70%和9.26%,比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討論

RA患者多呈慢性反復發作的遷延病程,若診療不及時或處理不當,不僅會合并滑膜炎損傷軟骨,導致關節形態功能異常等,還同時存在血管炎,侵犯全身結締組織和血管,引發RA-ILD、周圍神經炎、心包炎等多種關節外表現。由于肺部血管和結締組織豐富,免疫、炎性因子在肺泡內聚集進入肺間質,長期浸潤可導致肺間質損害,甚至發生間質、支氣管纖維化等病變,且此病病程長、預后差,患者肺功能持續下降會影響其生命質量,增加經濟負擔[11]。因此,臨床需高度重視RA-ILD患者的治療,積極控制疾病進展,改善預后。

人體腸道內菌群種類、數量豐富,各菌群之間相互約衡是腸道微生態維持穩定的重要因素[12]。有研究發現[13],腸道菌群具有炎癥、免疫調節作用,在免疫系統的構成和發育中發揮一定作用。腸道菌群失調可誘導機體產生促炎細胞因子白細胞介素-17(IL-17),導致腸外組織輔助性T細胞17細胞增加,同時促使其向外周淋巴組織遷徙分泌IL-17,并誘導B細胞分化以及產生抗體,參與炎性反應[14]。因此,推測腸道生態失調可以通過影響T細胞亞群的分化及炎癥因子來誘導關節炎,從而引起RA的發生[15]。Tan等[16]研究發現腸道菌群失調可通過促進刺激氣道上皮細胞增殖的促炎因子引起慢性炎癥,其最終誘導細胞轉化引發肺間質纖維化形成。Mcaleer等[17]研究發現肺部疾病患者腸道內抗炎菌群數量減少,有害菌數量隨之增加,從而影響肺部功能下降。上述研究均提示腸道菌群失調與RA-ILD存在一定關系。

本研究比較兩組關節壓痛與腫脹指數、晨僵時間及FEV1、FVC、FEV1/FVC治療后效果,發現觀察組改善效果更為顯著,且治療后觀察組血清RF、ESR、MMP-9及KL-6等指標及CT評分降低更為明顯,說明在RA-ILD常規治療上聯合腸道菌群調節制劑治療效果更好,可有效改善患者病情、調節類風濕因子和纖維調節因子水平。雙歧桿菌三聯活菌除雙歧桿菌外還含有糞腸球菌、嗜酸乳桿菌,三種益生菌聯合在腸道內形成的生物屏障,能夠抑制有害菌群的毒力侵襲和定植,為腸道菌群調節作用提供保障[18]。有研究表明[19],將雙歧桿菌應用于RA患者中可降低炎性因子表達水平,改善其臨床癥狀。雙歧桿菌可通過誘導Treg細胞生成白細胞介素-10等效應因子來抑制炎癥反應,降低促炎因子表達,從而抑制關節炎癥和肺間質病變[20]。此外,雙歧桿菌在代謝時可產生多種短鏈脂肪酸,其中丁酸具有弱酸性,具有腸道酸堿度調節和抑菌作用,形成腸道化學保護屏障,削弱致病菌的侵襲和繁殖,進而減輕機體炎癥反應,減少關節和肺損傷,改善臨床癥狀和肺功能[21]。另外,本研究對比不同方案治療RA-ILD的療效和安全性,發現觀察組總有效率高達88.89%,明顯高于對照組72.22%的有效率(P<0.05),且觀察組僅有3.70%的不良反應發生率,稍低于對照組9.26%的發生率(P>0.05),說明在常規治療的基礎上聯合雙歧桿菌三聯活菌片治療RA-ILD可提高臨床療效,且不會明顯增加不良反應,具有一定的臨床應用價值。本研究不足之處在于,為單中心試驗,治療時間也較短,后續仍需開展多中心、大樣本量試驗,延長治療時間以深入探討調節腸道菌群對RA-ILD患者的治療作用。

4 結論

將來氟米特、尼達尼布聯合雙歧桿菌三聯活菌片應用于治療RA-ILD患者,可顯著改善其臨床癥狀和肺功能,降低血清纖維調節因子和類風濕因子水平。