“腎氣熱則骨枯髓減”探討兒童糖皮質激素性骨質疏松的發病機制

馬涵琳 張霞 張帥 韓姍姍 任獻青 丁櫻

1. 河南中醫藥大學兒科醫學院,河南 鄭州 450000

2. 河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000

3. 河南中醫藥大學,河南 鄭州 450000

糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid- induced osteoporosis,GIOP)是由糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)長期過量使用所引起的骨性疾病[1],是兒童最常見的繼發性骨病[2-3]。與成人不同,兒童GIOP不僅可導致骨量降低、增加骨折風險,還影響骨生長及成年后的峰值骨量,導致患兒身高受限,嚴重阻礙生長發育,降低生活質量。兒童GIOP可歸屬于中醫“骨痿”“骨枯”“骨蝕”等范疇,《黃帝內經》針對骨痿的產生提出:“腎氣熱則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿”,認為熱盛傷陰導致的腎精虧損、骨髓失養是發病的關鍵。GCs的過量應用是GIOP發病的根本原因,兒童服用GCs后可出現面色潮紅、五心煩熱、口燥咽干、心率增快、血壓升高等癥狀,故中醫多將GCs歸為陽剛燥熱之品,具有辛熱的藥性,久用可耗氣傷陰[4]。患兒過用GCs而出現熱灼精枯,骨失濡養的表現,與《內經》所述“骨痿”病機相合。故基于此,本文從“腎氣熱則骨枯髓減”理論出發,結合現代醫學研究探討兒童GIOP的中醫發病機制,以期為臨床辨證診療提供思路。

1 “腎氣熱則骨枯髓減”與兒童GIOP的產生

1.1 從“腎主骨藏精”看腎與骨骼的關系

腎與骨骼的生長發育密切相關,古代醫家認為腎氣的盛衰常表現于骨。《備急千金要方·卷第十九·腎臟脈論第一》言:“骨應足少陰,少陰氣絕則骨枯”。足少陰屬腎脈,伏行于肌肉深部濡養骨髓,當腎脈衰竭,則骨髓不濡,具體表現為大骨枯槁,牙齒枯燥,頭發干枯等。現代研究也證實了腎與骨的密切關系,從分子特征來看,腎、骨、牙骨質和牙髓均起源于中胚層,在生長發育階段具有同源性[6-7]。Annemieke 等[8]研究表明,維生素D活化后可與腎上腺皮質細胞中的維生素D受體結合,對骨起到補充和保護作用。此外,伍子賢等[9]通過梳理腎與骨的相關研究發現,腎臟可以通過調節鈣磷代謝、骨形成蛋白7 (BMP-7) 、1.25二羥基維生素D3[1,25 (OH)2D3]、纖維細胞生長因子23 (FGF23) 等影響骨的代謝,參與骨骼結構與功能的改變。

腎主骨依托于“腎藏精”的功能,腎精充足是骨骼正常生長和發育的關鍵。《醫經精義》云:“腎藏精,精生髓……精足則髓足,髓足者則骨強”,髓為骨中凝脂,為骨的生長發育提供營養,由腎中所藏先天之精和后天水谷之精而化,腎精盈滿,則髓化生有源,骨骼強健,故腎精虧損是骨類疾病產生的根本。現代研究認為“精髓”的生物學基礎為間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)[10]。MSCs源于受精卵,具有自我更新、多向分化與修復等功能,與中醫“精為生之本”的概念相符。其中骨髓MSCs可向成骨細胞(osteoblast,OB)、破骨細胞(osteoclast,OC)、成脂細胞等多種骨細胞分化,參與骨的生長和發育。在分化的過程中,相關信號通路的調節可平衡各細胞間的分化水平,以維持骨穩態[12]。當平衡破壞,則導致骨病的產生,例如OB與成脂細胞間的平衡被破壞后,成脂細胞分化的增加,可致骨量降低,骨內脂肪細胞堆積,阻斷供血,最終發展為股骨頭壞死[13],而OB與OC間的平衡破壞則易誘發骨質疏松[12]。腎精的虧損受多種因素的影響,《素問· 痿論第四十四》中言“腎氣熱”是導致腎精虧損發為骨痿的主要原因。

1.2 從“熱盛傷陰”探討“腎氣熱”致GIOP的產生機理

“腎氣熱則骨枯髓減”源于《素問·痿論第四十四》對“骨痿”發病的相關論述:“腎有邪熱,熱濁精枯,致使髓減骨枯,腰脊不能舉動,變生骨痿。”腎為水臟,精主閉藏而靜謐于內,其性屬陰,熱為陽邪,陽盛則陰病,可致水不勝火、陰不勝陽,髓化無源,骨失濡養,發為骨痿。《石室秘錄》進一步闡釋了相關機制:“痿廢之癥,乃陽明火癥,腎水不足以滋之,則骨空不能立。”意為邪入陽明易化火,土旺乘水,胃火盛則鑠盡腎水,灼耗陰精,出現骨中空虛無法滋潤,兩足不能支持身體的表現。《下經》曰:“骨痿者,生于大熱也”亦表明骨痿由熱邪損傷所致,故“熱”是骨痿發病的主要原因。現代醫學將炎癥歸為中醫的熱證[14]。Evans等[15]研究發現,炎癥狀態下全身和局部促腎上腺皮質激素分泌可促進骨髓MSCs向軟骨細胞分化增多,而相關研究證實腎陰虛的產生恰好與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能相關[16]。目前暫無研究證明由熱邪傷陰所致的疾病更易誘發骨質疏松,但張莉莉等[17]通過Meta分析發現,在以GCs為主要治療手段的疾病中,系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等以“熱毒傷陰”為基本病機的慢性免疫性疾病并發GIOP 的發生率,顯著高于腎病綜合征這類以“陽虛水泛”為基本病機的腎小球疾病。這從側面反映了由熱邪所致疾病可能更易產生骨骼上的改變。

“腎氣熱則骨枯髓減”理論所述為骨痿致病的共同機制,“骨痿”所含骨類疾病龐雜,其中原發性骨質疏松(primary osteoporosis,POP)及絕經后骨質疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)亦歸于“骨痿”“骨枯”等范疇。但與兒童GIOP相較,3者“腎氣熱”致病的原因各有不同。POP為原發性疾病,發病多因自身內傷所致,與中醫體質相關,其中陰虛質是原發性骨質疏松癥的危險體質[18],故其“熱”多與陰虛體質相關。PMOP多因卵巢功能衰退、雌激素水平降低導致,病機多與肝藏血功能密切相關,肝腎同源,精血相生,肝血虧虛則不足以生精養骨,因而肝腎陰虛證是PMOP的主要證型[19]。而GIOP為外邪所致的繼發性疾病,發病原因明確,多不涉及遺傳因素,GCs“壯火食氣”的藥性,是GIOP發病的根本。

1.3 GCs為“壯火之品”是導致“腎氣熱”的原因

GCs的長期應用是GIOP發病的根源,研究發現潑尼松每日劑量超過2.5 mg即會增加罹患骨折的風險,且與用藥時長及累積量成正相關[20]。GCs分內源性與外源性,外源性激素即藥用類GCs,如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等,主要應用于腎臟疾病、自身免疫性疾病及各種炎性疾病等[21],具有抗休克、利尿、升血糖、提高中樞興奮性等作用。中醫因其有補火助陽,回陽救逆,行氣利水的功效[22],且過用會出現食欲亢進、面赤身熱、心煩少寐、口干咽燥, 舌紅少津、脈細數等熱盛陰虛之證,故將其歸為“溫陽燥烈之品”、“壯火之品”[23-24]。《素問·陰陽應象大論》云:“壯火食氣”,GCs溫陽作用雖可調整陰陽失調,但應中病即止。而在臨床中,部分疾病如兒童原發性腎病綜合征、兒童系統性紅斑狼瘡等需長期應用GCs,這使得溫陽作用持續存在,加之小兒體稟純陽,患病更易化火化熱,日久則邪熱侵入腎臟,傷腎中蟄藏之陰精。精虧則髓無以養,故患兒易出現骨痛、關節變形、身高受限、骨質疏松等臨床改變,與“腎氣熱則骨枯髓減”理論所述病機一致。因而 GCs的“壯火”偏性是導致“腎氣熱”的根本原因。

超生理劑量的GCs可通過多種信號通路影響骨的代謝與穩態,誘發骨質疏松。研究顯示WNT / β- catenin 信號通路(以下簡稱Wnt信號通路)的抑制使骨量和密度降低[25],而過量GCs可上調Wnt抑制因子DKK-1和sclerostin的表達,抑制Wnt信號通路,促進OB的凋亡[26]。OPG/RANK/RANKL信號通路可調節OB與OC間的動態平衡[27],其骨保護素(osteoprogerin,OPG)可通過與核因子κB受體活化因子配體(RANKL)結合,抑制OC的成熟與分化[28]。Kondo 等[29]研究發現,過量GCs可下調OPG的表達,使RANKL/OPG 比例失衡,增加OC分化。Notch 信號通路與骨髓MSCs的增殖、分化與凋亡密切相關,是維持骨代謝平衡的重要途徑[30]。Zanotti 等[31]研究發現,過量GCs可通過抑制該通路上HEY3、HEYL靶基因的表達,減少骨量的生成。

2 “腎氣熱則骨枯髓減”理論在GIOP治療中的運用

2.1 中藥對GIOP的治療

GIOP病機為由“熱”所致的腎精虧損,因此治療多從“熱”論治,然而不同醫者有不同看法。《醫宗金鑒》云:“腎不能藏精,坎宮之火無所附而妄行,是精不足者補之以味也,用以大滋腎陰,填精補髓,壯水之主。”GIOP發病以精虧為本,因此部分醫者認為治療需還精于腎,臨床應多用熟地黃、墨旱蓮等滋陰益腎填精之品補其所虧,調整陰陽。劉艷秋等[32]研究顯示墨旱蓮提取物可調控RANKL/RANK/NF-κB途徑抑制OC吸收活性。武密山等[33]研究發現,生地黃有效成分梓醇能促進OB株MC3T3-E1細胞增殖、提高堿性磷酸酶的活性,促進骨鈣素合成和分泌。

“腎氣熱”是致病的關鍵,故部分醫家認為僅補其不足并不能斷其病火之源。邪熱侵犯腎陰,病終在陽不在陰,應運用知母、黃柏等藥滋陰降火,使邪火去,則病自可愈。現代相關研究亦證實了以上觀點,馮萌等[34]研究發現,知母皂苷BⅡ可能通過調節RANKL/RANK/c-Fos信號通路,抑制OC的分化,改善骨質疏松。劉波等[35]研究發現,二仙湯中配伍的佐藥知母、黃柏能明顯增加骨量、防止骨微細結構破壞。但亦有部分醫者持不同觀點,認為GIOP的治療僅滋陰即可不必降火,提出“凡陽勝者不必瀉陽,只補其陰以配陽,使水火均平,自無偏生之患”的觀點,在治療時多選用龜板、龍骨、牡蠣等滋陰潛陽之藥,通過降陽亢之火性,使陽重歸腎位方法,調節腎中陰陽。楊鶇祥等[36]研究發現,龜鹿二仙膏可以提高GIOP大鼠腰椎骨密度,改善骨小梁結構,增加血清鈣磷堿性磷酸酶水平,減少地塞米松引起的骨細胞凋亡數量。龍骨、牡蠣合用除可滋陰潛陽外,其收斂的作用還可防止腎精的進一步虧損,胡振波等[37]觀察發現,龍牡壯骨顆粒對GIOP大鼠的治療效果明顯。由以上可知,盡管GIOP的治療方法多樣,但調整“腎氣熱”導致的腎中陰陽失衡,維持腎臟正常的生理機能始終是治療的根本目的。

2.2 GIOP的早期預防

GIOP產生于原發性疾病中GCs的長期應用中,減少激素使用是有效降低GIOP發病率的關鍵。目前GCs作為某些疾病的一線用藥,仍有其不可替代性,故增加了GIOP的患病風險。目前國內外尚無兒童GIOP相關的診療指南,2017年美國風濕病協會(Amercian Rheumatology Asociation,ACR)發布的《糖皮質激素性骨質疏松癥預防與治療指南》中建議[1],年齡4～17歲的兒童與成人均可通過補充鈣和維生素D、雙膦酸鹽來防治骨量的丟失。但除鈣和維生素D之外,雙膦酸鹽、狄諾塞麥、雷洛昔芬片等藥物在兒童中的長期應用及安全性仍缺乏進一步研究,部分藥物如特里帕拉甚至明確禁用于兒童[38-40]。此外,鈣劑及維生素D等治療僅為對癥治療,無法減少患兒對激素的依賴,從根源解決疾病的產生,且長期過量維生素D的補充還會增加胃腸道不良反應及腎結石形成,存在一定局限性。

清·徐大椿在《醫學源流論》提出“藥有個性之長短,方有合群之妙用”,中藥具有種類豐富,功效齊全的優點,可通過合理配伍,發揮相輔相成或相反相成的綜合療效,做到標本兼治,達到真正治療疾病的目的,如與西藥配伍使用可為臨床提供更多的選擇。因此可在長期應用GCs治療的疾病中,運用配伍原則,以GCs為“君”取功專力宏之藥效,直中病邪,中藥為“臣”,為“佐”,為“使”,發揮“增效減毒”的作用,既可擴大療效,亦可兼顧GIOP等GCs不良反應。以難治性腎病綜合征為例,該病以尿蛋白不易緩解或反復發作為臨床特點,傳統治療需長期應用GCs及免疫抑制劑[41],易出現GIOP、青光眼、庫欣綜合征等不良反應,導致兒童生長發育障礙,迫切需要可減少激素使用的新療法。而除減少激素的使用外,有效控制激素不良反應,減少疾病反復同等重要。蔡永郁[42]發現,六味地黃丸在治療難治性腎病綜合征時,可顯著提高霉酚酸酯和GCs的療效并降低不良反應,減少疾病反復。王龍等[43]提倡以調整陰陽失衡為核心的激素-中藥序貫療法,認為難治性腎病綜合征病程較長,反復使用GCs可導致氣陰兩虛,日久陰損及陽,出現陰陽兩虛的證候,使疾病反復形成惡性循環,六味地黃丸既可補腎陰,又可陽中求陰,是治療難治性腎病氣陰兩虛型的常用方劑。該方還具有滋陰補血,益精填髓的功效,同時也是治療GIOP的代表方,這一“異病同治”也在溫明韜等[44]的研究中得到證實,六味地黃丸可通過調節腫瘤壞死因子(TNF)、藥物代謝過程、低氧誘導因子(HIF-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、FOXO轉錄因子、雌激素調節、Toll 樣受體(TLR)等信號通路發揮多成分、多靶點、多網絡的抗骨質疏松癥的藥理作用。故GCs與六味地黃丸聯用既可治療難治性腎病綜合征,又可預防和治療GIOP,減少疾病反復,既發揮了“增效減毒”的作用,又協同治療了多種并發癥,可達到治療根本目的。

3 小結

兒童具有“臟腑嬌嫩,形氣未充”的生理特點,其腎氣未盛,骨骼未堅,故與成人相比,兒童GIOP的發病除增加骨折的風險,還嚴重影響兒童骨骼的正常發育,需要重點關注。GCs作為發病的源頭,久服后“壯火”的偏性可內伐于腎,使腎中產生邪火,導致腎精虧損,髓化無源,骨骼失養,產生GIOP,是“腎氣熱則骨枯而髓減”理論的具體內涵。基于此理論,在臨床上平衡腎中陰陽以維持正常腎臟機能是治療的根本目的,可采用滋陰降火,益腎填精,補益肝腎,滋陰潛陽等法。此外,嚴格控制GCs的使用,是降低其發病的關鍵,臨床應根據病情變化及時聯合二線藥物,把握GCs的使用劑量及療程。目前免疫抑制劑、生物制劑的使用在一定程度上減少了激素的使用,但GCs在多種疾病的治療中仍具有不可替代的作用。故除“開源”之外,“節流”亦十分重要,在已知治療方案上聯合中藥提高GCs的療效,減少其所產生的GIOP等不良作用,對發揮中醫藥的優勢有著重要的意義。