老年HIV/AIDS病人共病的研究進展

黃滿秀,陳根秀,謝 滿

抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART)的廣泛應用使得艾滋病逐漸從致死性疾病轉變為一種慢性病,HIV/AIDS病人(people living with HIV,PLWH)的預期壽命不斷延長。美國疾病控制與預防中心將50歲及以上的HIV/AIDS病人定義為老年PLWH[1]。一項來自歐洲的HIV感染者老齡化模型的預測結果顯示,老年PLWH的比例將從2010年的28%增加至2030年的73%[2]。我國老年PLWH人數也呈上升趨勢,1990—2019年的標化感染率從7.56/10萬增長至48.90/10萬,標化新發感染率從1.03/10萬增長至1.89/10萬[3]。隨著PLWH預期壽命延長,與年齡相關的非艾滋病定義性疾病逐漸增多,心血管疾病、慢性腎臟疾病、骨病和癌癥等慢性非傳染性疾病所致的疾病負擔不斷增加。預測到2030年,84%的PLWH將至少患有一種合并癥,28%的PLWH將患有3種及以上合并癥[2]。世界衛生組織將共病定義為一個人同時患有兩種及以上慢性病[4],可能導致老年PLWH生活質量下降、社會心理功能受損、疾病預后不良和死亡風險增加。多種疾病也會導致醫療費用增加,加重病人的經濟負擔。此外,共病往往在社會經濟地位較低的人群中較為常見,因此可能加劇健康不平等[4]。因此,本文對老年PLWH的共病現狀、影響因素及干預措施進行綜述,以期為老年PLWH的治療和管理提供參考。

1 老年PLWH的共病現狀

1.1 北美洲

共有4項研究調查北美洲的老年PLWH共病情況,其中3項來自美國。Arant等[5]在美國東南部農村地區建立了兩個45～89歲的老年PLWH隊列,第一個隊列共病率為18.8%。第二個隊列共病率為29.7%。有研究調查了美國醫療監測項目中2009—2014年>50歲的PLWH,發現308例中位年齡為57歲的病人中合并癥的平均數量為(4.75±0.32)種,最常見的合并癥為高血壓(24%)。Kong等[6]分析美國行政醫療保健索賠數據庫中發現,PLWH的平均合并癥數量為4.61種,多于HIV-的3.94種,預計到2035年,美國≥65歲的PLWH中將有44%患有3種及以上合并癥,主要由高血壓、血脂異常和糖尿病驅動。另外,一項來自加拿大的研究[7]回顧性地分析了2016—2018年來自加拿大的10個站點的數據發現,共病率遠高于美國。常見合并癥為神經精神疾病、血脂異常和肥胖。

1.2 歐洲

歐洲的研究中有5項來自意大利。Maggi等[8]調查發現年齡為(57.4±6.5)歲的病人中共病率為61.1%。Maggi等[9]調查發現,在50～59歲組和≥60歲組中共病率分別為74.5%和77.1%,≥60歲的病人合并4種及以上的占比高于50～59歲組(27.1% vs 16.5%)。Guaraldi等[10]調查發現HIV+中共病率為64%。Calcagno等[11]將共病定義為存在3種及以上合并癥,對同一隊列的分析得出結果顯示共病率為49.4%。Guaraldi等[12]調查了77例于25歲時確診HIV的50～55歲PLWH和22例于50歲確診HIV的75～80歲PLWH,分別有3.9%和68.2%的病人同時存在3種及以上合并癥。以上研究均表明,老年PLWH中共病率隨年齡增大而上升。

有4項研究來自法國。Cuzin等[13]調查發現,于2000年后新確診的病人(31.9%)中共病率為24.1%,于2000年前確診的病人(68.1%)中共病率為30.9%。常見合并癥為血脂異常、高血壓和癌癥。另外,有3項研究是對多中心前瞻性隊列Dat’AIDS的橫斷面分析。Hentzien等[14]隨訪分析發現,年齡為(65.7±5.5)歲的病人中22.2%同時患有2種及以上合并癥,較普遍的是慢性腎病(20.1%)、糖尿病(14.2%)、CVD(12.2%)。Allavena等[15]隨訪分析發現,50～74歲組(96.6%)和≥75歲組(3.4%)中分別有40%和67.9%的病人同時患有2種及以上合并癥,最常見的合并癥為血脂異常(58.3%,60.8%)和高血壓(21%,43.5%)。Demontès等[16]隨訪分析發現,中位年齡為73歲的病人中71%同時患有3種及以上合并癥,最普遍的合并癥為高血壓和高膽固醇血癥。可以看出,老年PLWH中共病率呈上升趨勢,合并癥的種類在不斷變化,血脂異常和高血壓較為常見。

Negredo等[17]研究發現,HIV+和HIV-的平均年齡分別為64歲和66歲,分別有31%和8.5%的老年人同時患有3種及以上合并癥,PLWH中的常見合并癥為脂質異常、癌癥和骨質減少/骨質疏松,>70歲的PLWH中心血管疾病危險因素和合并癥數量顯著增加。Branas等[18]調查發現,中位年齡為56.6歲的病人中38.3%同時患有3種及以上合并癥。Serrao等[19]調查發現,年齡為(59.4±7.5)歲的病人中26.4%患有2種非艾滋病相關合并癥,34.7%患有3種及以上合并癥,較常見的是高膽固醇血癥(60.8%)和動脈高血壓(39.7%)。Loste等[20]調查發現,75.8%的病人患有3種及以上合并癥,以血脂異常(70.3%)、動脈高血壓(54.9%)和骨質疏松/骨質減少(44%)多見。Levett等[21]調查發現,病人的合并癥數量中位數為7種,以心血管疾病(72%)和神經系統疾病(63%)常見。由此可見,PLWH合并癥仍以血脂異常和高血壓為主。

1.3 亞非拉

現有研究多集中于北美洲和歐洲,亞洲、非洲和拉丁美洲的研究較少。Naito等[22]于2009年4月—2019年3月在日本招募了28 089例PLWH,共病率在50～59歲組和≥70歲組分別為69.7%和88.7%,≥70歲的病人中有53.6%患有4種及以上合并癥。較常見的合并癥是糖尿病、高血壓和脂質紊亂。Obimakinde等[23]于2018年4月—6月按1∶2的比例招募尼日利亞>60歲的HIV+和HIV-,結果顯示62例HIV+年齡為(63.9±4.0)歲,共病數為(3.6±2.1)種,51.7%患有2種及以上慢性合并癥,以高血壓(29%)和類風濕性關節炎(27.4%)為主。Belaunzaran—Zamudio等[24]分析了2000—2015年間加勒比、艾滋病流行病學網絡中3 415例≥50歲PLWH的數據,該隊列的數據來自7個拉丁美洲國家,納入病人的中位年齡為50.8(50.4～54.6)歲,共病率為40%,較常見的合并癥是血脂異常、高血壓和精神疾病。Maciel等[25]于2016年1月1日—6月30日調查巴西南部208例≥50歲的HIV+和208例HIV-,結果發現PLWH的共病率為63.9%,顯著高于HIV-的43.3%,患病率差異主要由于腎病、肝病和骨病造成,PLWH中合并癥以高血壓(62%)、骨病(52.9%)、肝病(25.5%)為主。

上述亞非拉國家的共病率與意大利相似,高于其他歐洲國家和美國,但研究數量較少,未來仍需更多大樣本研究調查亞非拉國家老年PLWH的共病情況。

2 影響因素

2.1 人口學因素

年齡是老年PLWH非艾滋病相關慢性合并癥共病的獨立影響因素[12]。由于衰老的自然過程,老年PLWH比年輕病人的合并癥患病率更高,Roomaney等對南非第5次全國艾滋病普查中15歲以上的PLWH進行了二次分析,發現50歲以上的老年PLWH合并癥患病率幾乎是50歲以下PLWH的5倍[OR=4.7,95%CI(3.1,7.0)]。在老年PLWH中,共病率和共病數量也隨年齡增長而增加[15,19,22-23]。Branas等[18]的研究表明生理年齡越大,合并癥數量越多,≥65歲的病人患有3種或4種合并癥的比例顯著高于50～54歲的年輕老年人組(33.9% vs 22.4%,P=0.01)。Demontes等[16]通過Logistic回歸分析發現年齡與共病率呈正相關[OR=1.14,95%CI( 1.02,1.28),P=0.026)]。Brunetta等[7]的研究表明,隨著年齡增長合并癥的數量不斷增加、共病病人比例不斷增大,特定合并癥的患病率因年齡組而異,血脂異常的患病率隨年齡增長而增加,升為≥70歲年齡組最常見的合并癥,而肝臟疾病患病率先升后降,在≥70歲年齡組中的患病率低于60～69歲組。Guaraldi等[12]將研究對象分為50～55歲組和75～80歲組,控制兩組的HIV感染時間均為25年,發現后者共病率高于前者(68.2% vs 3.9%),表明生理年齡獨立于HIV感染時間而影響共病的發生。

2.2 HIV感染持續時間

HIV感染持續時間與老年PLWH的共病率和合并癥數量呈正相關。Branas等[18]的研究發現HIV確診時間越長,病人的合并癥數量越多,1996年前確診的長期HIV幸存者患有5種及以上合并癥的比例是1996年后新確診者的2倍。Serrao等[19]的研究也發現了HIV感染持續時間和合并癥數量之間的正相關關系。Obimakinde等[23]的研究發現慢性共病與HIV感染持續時間較長相關,這可能是因為HIV感染會加速衰老過程,導致與年齡相關的慢性合并癥出現在更年輕的時候且發病率和患病率較高。Maciel等[25]的研究也發現了HIV感染持續時間與共病率呈正相關。Cuzin等[13]發現2000年前確診者的共病率顯著高于2000年后確診者(P<0.000 1),Calcago等[11]也發現HIV持續時間是老年PLWH共病的預測因子。Guaraldi等[10]的Logistic回歸發現HIV感染時間超過20年是共病的獨立預測因素[OR= 1.56,95%CI(0.97,2.49),P=0.07)],而不是與年齡本身有關。然而,Demontes等[16]的Logistic回歸分析發現共病與年齡有關,而與HIV確診時間無關(P=0.169)。目前,對年齡和HIV感染持續時間對共病的獨立影響尚存爭議,仍需進一步研究三者之間的關系,并厘清年齡和HIV感染影響非艾滋病定義合并癥的機制和過程。

2.3 免疫激活和炎癥反應

除了自然衰老作用,一些HIV特異性因素可能會影響老年PLWH的共病率。HIV感染本身可誘導白細胞募集、血小板黏附和凝血功能紊亂等炎癥反應和免疫激活,導致線粒體功能障礙和免疫缺陷。CD4細胞最低值是免疫缺陷嚴重程度的標志之一,CD4/CD8比值是反映免疫激活和炎癥的免疫恢復標志物,現有研究發現CD4計數和CD4/CD8比率可預測PLWH部分非HIV定義性疾病。Demontes等[16]研究發現老年PLWH的共病率與CD4/CD8比率低、CD4細胞計數<200/μL有關,HIV引起的慢性免疫缺陷和免疫激活可能導致加速衰老。Obimakinde等[23]研究發現最低點CD4細胞計數與老年PLWH的共病顯著相關,這表明即使經過ART治療CD4細胞計數恢復正常,其正常功能也無法重建,在中低收入國家的老年PLWH中盡早開始ART治療,對降低共病發生風險可能有益。然而,Brunetta等[7]未發現CD4細胞與共病的關系,較低的CD4細胞計數與共病率無關,該研究中年齡<50歲的女性比>50歲的女性和所有年齡段的男性的最低CD4細胞計數更低,作者認為這可能是由于加拿大女性往往比男性更晚診斷出HIV導致治療延誤。Calcagno等[11]發現具有標準化T細胞亞群即CD4/CD8比率≥1且CD4細胞計數≥500/μL的老年PLWH共病患病率顯著更高,作者認為這可能是由于ART的毒性作用和HIV感染持續時間較長有關,這可能具有幸存者效應,具有標準化T細胞亞群的病人經ART治療時間較長且獲得了較好的病毒抑制效果,生存期延長,可能使得共病率偏高。已證實標準化T細胞亞群是慢性阻塞性肺疾病、非HIV相關癌癥等單一合并癥的保護因素[11]。未來需要更多研究探索CD4計數、CD4/CD8比率等與老年PLWH共病之間的關系。

2.4 ART方案

老年PLWH的共病與ART方案及暴露時間有關。Maggi等[8]研究發現共病率與ART暴露時間有關,ART治療時間>3年者共病率顯著高于≤3年者。在50～59歲年齡組中,ART暴露時間較長與心血管疾病、血脂異常和骨質減少/骨質疏松風險增加有關,但與中樞神經系統紊亂和惡性腫瘤無關。Allavena等[15]的研究發現合并癥種類與ART有關,老年PLWH使用第一代抗逆轉錄病毒藥物較頻繁,第一代蛋白酶抑制劑可能導致代謝綜合征、心血管疾病風險增高、脂肪萎縮和線粒體毒性。Maciel等[25]也發現,共病率與ART治療時間呈正相關。ART有效抑制病毒復制的同時,也會導致線粒體功能障礙,最終導致細胞衰竭和凋亡,引起一系列合并癥。然而由于HIV儲庫的存在及病毒未完全消除,一旦停用ART病毒血癥會回到ART治療前相似水平,再次導致免疫缺陷。ART治療對PLWH利大于弊,必須堅持終身治療,對于ART存在的毒副作用,應根據病人特征和共病情況選擇合適的ART方案,如有異常及時調整方案和予以針對性治療。

3 干預

3.1 加強早期篩查

針對老年PLWH的高合并癥及共病負擔,應遵循艾滋病初級保健指南等的規定,加強慢性合并癥的早期篩查和預防性護理。Molley等[26]調查了1 582例>50歲接受ART治療的PLWH,發現在過去3年內,只有48.7%的病人有心血管疾病風險評估記錄,僅16.7%進行了骨折風險評估,說明對老年PLWH中高發病風險的合并癥篩查監測不足,這不利于共病的預防和管理。建議對老年PLWH加強合并癥篩查和管理。Guaraldi等[12]也認為應對老年PLWH進行常規的慢性合并癥篩查。系統的篩查有利于發現慢性病的早期表現及征兆,并針對高危因素進行干預和管理,以減少共病率和合并癥數。Obimakinde等[33]建議老年PLWH也應對非HIV相關疾病進行早期主動篩查,提高對醫務人員篩查建議的依從性,尤其是對于慢性共病,若出現早期癥狀應予以高度警惕,早發現、早治療。

3.2 提供綜合護理

老年人共病問題已為老年病學家所熟知,但在HIV管理中尚未納入對非HIV定義性合并癥的評估和護理。隨著PLWH的共病率增加,亞專科會診需求增多,協調亞專科護理并確定優先次序成為需要關注的問題,這需要新的護理模式來解決HIV及其合并癥的綜合負擔和復雜性。Knight等[27]對南非的23例≥50歲的PLWH的半結構化深入訪談中,病人提出非HIV相關慢性病的治療與HIV治療不在同一家醫療機構,需要額外預約或轉診,且二者往往相距較遠,這導致病人可能由于時間沖突或忘記預約而錯過治療。另外,這需要耗費大量的時間、精力和金錢,對于老年人而言遠距離就醫對身體而言也是一項挑戰。Kiplagat等[28]認為同時管理HIV和各項合并癥是老年PLWH長期護理的關鍵,為病人提供綜合護理、將慢性病納入HIV管理可以為病人減少時間和經濟成本,提高病人的治療依從性,并減少PLWH在非HIV診療機構就診的病恥感。

Singh等[29]認為應將老年病學納入HIV醫學的管理范疇,加強對HIV專科醫生在老年病學方面的培訓。紐約市的長老會醫院和威爾康奈爾醫療中心已開展了一項旨在滿足老年PLWH治療需求的計劃,該計劃在HIV診所內提供綜合老年護理,每周由兩位老年病醫生輪流提供老年專科疾病咨詢,并在一天結束時參加門診跨學科查房,與HIV專科醫生、精神科醫生、營養學家等積極溝通,發現問題并予以解決。這種做法值得借鑒。孤立地提供HIV和非HIV相關慢性合并癥的治療不利于老年PLWH的共病管理,易導致病人對慢性合并癥疏于治療。因此,需整合HIV和老年疾病管理,提供綜合護理服務。部分發達國家已開展相關整合計劃,其效果仍需進一步跟蹤和評價。未來研究需結合各個國家和地區的醫療水平和共病特征制訂綜合護理計劃,進行試點并推廣應用。

3.3 選擇合適的ART方案

ART是有效抑制病毒復制、延緩疾病進程和延長PLWH預期壽命的關鍵,但其不良反應無法完全避免。血脂異常是老年PLWH中常見的合并癥之一,以司他夫定、齊多夫定為代表的第一代逆轉錄酶抑制劑對體內脂肪數量及脂肪分布影響較大,可引起血漿總膽固醇、極低密度脂蛋白和三酰甘油升高,而阿巴卡韋、拉米夫定等第二代NRTI中上述問題得以改善,對血脂影響較小。當代的蛋白酶抑制劑洛匹那韋對脂質存在負面影響[30],對于存在血脂異常風險的病人應及時調整用藥方案,視情況配合降脂藥物使用。Guaraldi等[12]認為及時開展ART治療并選擇毒副作用較小的治療方案可能減輕未來的共病負擔。Eu等[31]提出ART治療方案的選擇應基于合并癥、共病和多藥治療的管理,兼顧安全性和有效性,根據病人的慢性病風險因素選擇適合的ART方案,盡量減少ART對血脂、腎小球功能、骨骼礦物質密度等的負面影響。

3.4 管理可改變因素

雖然HIV感染和ART帶來的負面影響無可避免,但我們可以關注并干預影響老年PLWH共病的可改變因素。有研究顯示,老年PLWH共病病人的健康素養評分每增加1分,實現持久病毒抑制的概率就會增加約15%,說明對于患有共病的老年PLWH,提高健康素養可能改善其預后及健康生活質量。據此,應開展針對提高老年PLWH健康素養的教育計劃,幫助老年PLWH形成健康的生活習慣,提高服藥依從性。Kristine等[31]提出在艾滋病護理中,應在原有老年護理的五“M”原則上增加第6個“M”,即可改變因素,增加對老年PLWH的生活方式干預,如戒煙、避免物質濫用、運動鍛煉和健康飲食等,這有助于減輕老年PLWH的合并癥負擔,延長預期壽命。Eu等提出合并癥的篩查應包括對可改變危險因素的收集,從而有針對性地指導病人改變生活方式。傳統的年齡相關慢性病的危險因素仍在老年PLWH中發揮重要作用,應加強對老年PLWH的飲食、運動和服藥依從性健康教育,以加強病人的自我管理能力。

4 小結

目前,國外已有越來越多研究聚焦于老年PLWH的共病情況及管理,但研究主要集中在北美洲和歐洲的發達國家,亞非拉國家的相關研究較少,且樣本量相對較小。除了自然衰老作用和影響一般人群共病的因素,老年PLWH受到HIV特異性因素的影響,HIV感染持續時間、免疫激活和炎癥反應和ART方案都會影響老年人的共病情況。未來應針對老年PLWH共病的影響因素,制定具有針對性的干預策略,將艾滋病管理和老年病學管理相結合,聯合多學科制定綜合護理方案,進行干預性驗證后推廣應用,以提高對老年PLWH的共病管理和防治能力。