醒腦靜注射液的作用機制、臨床應用和不良反應的研究

陳玉清，張艷娟

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，天津 301900）

醒腦靜注射液為臨床上的常用中成藥，是由麝香、郁金、梔子、冰片等四味中藥精制而成的靜脈注射液，也為一種中藥急救制劑[1]。醒腦靜注射液具有起效迅速、給藥方便等特點，可化痰醒腦、清熱解毒、活血開竅，還具有縮短腦缺血缺氧時間、減輕腦水腫、保護缺血對腦組織的損傷、促進神經功能恢復、抑制炎癥反應、抗血小板聚集等作用[2]。但隨著醒腦靜注射液的廣泛使用，其在臨床上也存在一定的安全性問題，因此對其藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）進行調研與分析對促進臨床安全用藥至關重要。如何在不增加藥物不良反應的前提下發(fā)揮藥物最大的作用效能，促進藥物的安全使用，最大化改善患者的預后是當前研究的重點[3]。本文綜述了醒腦靜注射液的作用機制、臨床應用及不良反應特點，以期為進一步研究其在臨床治療提供方向。

1 醒腦靜注射液的作用機制

1.1 醒腦靜注射液的組成

醒腦靜注射液是源于清代著名醫(yī)家吳鞠通的《溫病條辨》，原始中藥組方包括冰片、麝香、郁金、梔子等，由安宮牛黃丸化裁而成，并經現(xiàn)代工藝而制成的水溶性靜脈注射液[4]。麝香為君藥，辛散溫通，歸心脾經，能開經絡，通諸竅，是醒腦回蘇的要藥；郁金辛苦寒，歸心肝膽經，可清心涼血、利膽退黃，活血止痛、行氣解郁；梔子苦寒，歸心脾肺三焦經，既瀉火除煩、清利濕熱，又能清熱涼血解毒，共為臣藥；冰片辛苦微寒，歸心脾肺經，善清郁熱而通諸竅，可加強麝香開竅醒甚之效。諸藥合用，共奏清熱解毒、化痰醒腦、活血開竅的功效[5]。上述諸藥均入心經，心腦為中風之病位所在，醒腦靜注射液是在臨床上的應用可順應心經氣血生長之勢，從而發(fā)揮總體治療作用。

1.2 醒腦靜注射液的應用方法

醒腦靜注射液在成人一般常用量為10～20 ml/d，使用時將醒腦靜注射液加入250～500 ml 的0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，滴速60～80 滴/min，老年人宜低于50～60 滴/min。在急性腦梗死患者中，其一般為持續(xù)應用7 d，而在慢性病患者中需應用14 d 左右[6]。

1.3 醒腦靜注射液的應用原則

醒腦靜注射液具有多種整體治療功效，包括行氣活血、解毒止痛等。研究表明[7]，麝香中的麝香酮可清除超氧陰離子自由基、氧化氫等活性氧，具有抗氧化作用；麝香還可抗腦水腫、抗腦缺血、抗腦缺氧損傷。郁金中的姜黃素成分可清除自由基、抗氧化、保護神經功能等；梔子含有揮發(fā)油類、環(huán)烯醚萜類等物質，可清除自由基、抗氧化、保護機體組織器官等[8]。

2 醒腦靜注射液的臨床應用

2.1 在中風昏迷與眩暈患者中的應用

現(xiàn)代藥理學研究表明[9]，醒腦靜注射液的作用效應較多，將其應用于中風昏迷與眩暈患者中具有縮小梗死面積、抑制炎癥介質產生、減輕腦水腫、保護腦細胞、清除自由基等作用。同時，醒腦靜注射液還可增加腦部微循環(huán)，能抗血小板聚集，改善腦部供血不足，從而緩解眩暈患者的臨床癥狀。

2.2 在腦血管疾病患者中的應用

醒腦靜注射液能明顯降低腦血管疾病患者血中腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 含量，抑制炎性反應，并起到神經元的保護作用。醒腦靜注射液可作用于93 個腦血管疾病靶點，通過調節(jié)VEGF 信號通路、PI3K-Akt 信號通路、神經營養(yǎng)蛋白信號通路、IL-17信號通路參與炎癥、血管、凋亡、神經因子等的調節(jié)來達到治療腦血管疾病的目的[10]。

2.3 在顱腦外傷與中毒患者中的應用

醒腦靜注射液可改變紅細胞黏附，降低顱腦外傷與中毒患者全血黏度、纖維蛋白原含量和紅胞壓積，改善腦組織缺血、缺氧的癥狀，改善微循環(huán)[11]。并且醒腦靜注射液還可清除顱腦外傷后產生的過多的自由基，減少內源性氧自由基清除劑超氧化物歧化酶的消耗量，能提高腦組織的抗損傷能力，保護記憶功能，起到保護神經細胞的作用，抑制脂質過氧化反應，減輕中毒損傷[12]。

3 醒腦靜注射液的不良反應

3.1 中藥注射液不良反應的發(fā)生概況

藥物不良反應是當前藥物使用重點關注的問題，也是當前導致很多患者額外致殘與死亡的重要原因，已成為一種公共衛(wèi)生問題。中藥具有中國特色，因中成藥成分復雜，較難確定，安全性分析更難，造成中成藥安全問題極為復雜。隨著我國中藥注射液品種的不斷開發(fā)，中藥注射劑約占中藥不良反應報告一半，且大多為靜脈注射[13]。

中藥注射液多為復方或聯(lián)合用藥，缺乏中藥安全性評價體系，毒性作用機制復雜。涉及藥物因素、疾病因素、環(huán)境因素、生產工藝等，為此醒腦靜注射液在老年患者應用中具有特殊性。近年來，隨著醒腦靜注射液的廣泛使用與臨床上對藥物不良反應的重視，醒腦靜注射液藥物不良反應病例有所增加，也導致醒腦靜注射液在臨床上的使用存在一定爭議。醒腦靜注射液藥物不良反應多發(fā)于50 歲以上老年人，其中60～80 歲患者占60.0%以上，這可能與醒腦靜注射液主要用于腦血管疾病，而腦血管疾病相對比較危重、同時發(fā)病人群多為老年人等有關[14]。絕大多數藥物發(fā)生在用藥第1 d 內，其中1/3 左右發(fā)生在用藥30 min 內，說明藥物不良反應出現(xiàn)時間較快，提示在醒腦靜注射液用藥過程中，應密切觀察用藥反應，當出現(xiàn)異常應立即停藥，并及時進行對癥處理[15]。醒腦靜注射液藥物不良反應以過敏反應和循環(huán)系統(tǒng)反應最為多見，占70.0%左右，在臨床上主要表現(xiàn)為憋氣、呼吸困難、胸悶、憋氣等。過敏性休克是醒腦靜注射所致不良反應中危害最大的，很多發(fā)生在患者服藥后30 min 內，且患者可出現(xiàn)面色蒼白、血壓下降、呼吸困難、口唇發(fā)紺、昏迷等特征。同時，部分患者的藥物不良反應可涉及中樞及外周神經系統(tǒng)損害等[16]。

3.2 中藥注射液不良反應的發(fā)生因素

3.2.1 藥物因素

醒腦靜注射液中成分復雜，含有大量雜質，導致機體免疫系統(tǒng)異常，使得機體出現(xiàn)皮膚黏膜充血水腫等。且藥物大分子與血漿蛋白結合后，可導致異性蛋白反應而產生藥物熱，使得藥物不良反應發(fā)生率增加。同時在醒腦靜注射液的組成分中，郁金、冰片、麝香、梔子等中的梔子苷、水提物、醇提物、綠原酸均有致敏作用，另因醒腦靜注射液中各原材料藥材產地的不同、提取工藝的不同，也會造成藥物成分的不均一，誘發(fā)不良反應。此外，醒腦靜注射液中的輔料聚山梨酯也可增加不良反應[17]。醒腦靜注射液與其他藥物的聯(lián)合使用更易發(fā)生不良反應，尤其是與血栓通、丹紅注射液、前列地爾注射液的聯(lián)合使用更加容易誘發(fā)過敏性休克，同時還可能誘發(fā)機體血液系統(tǒng)不良反應等[18]。在醒腦靜注射液中，隨著相應成分溶解和穩(wěn)定性的改變，可導致溶媒的pH 值、極性、離子濃度等化學因素發(fā)生改變，從而進一步增加醒腦靜注射液的不良反應[19]。

3.2.2 人為因素

醒腦靜注射液源自安宮牛黃丸，主治邪熱內陷心包癥，因此將醒腦靜注射液應用于熱證者更為有效，而應用于非熱證者則易發(fā)生不良反應。同時，很多臨床醫(yī)生對于中藥的使用指征尚不明確，隨意擴大使用范圍，并且與其他藥物的混用也存在較多的安全隱患，導致不良反應的發(fā)生[20]。

3.2.3 患者因素

藥物不良反應的發(fā)生也存在一定個體差異，老年人機體代謝速度較慢，在使用藥物時存在一定的不良反應。同時，部分患者為過敏體質，機體內環(huán)境以及生理功能不斷減退，在使用醒腦靜注射液中容易出現(xiàn)不良反應[21]。

當前醒腦靜注射液藥物不良反應發(fā)生率隨聯(lián)合用藥數增加而增加，成分比較復雜，相互作用不明確，可對肝功能異常患者代謝造成負擔，誘發(fā)藥物不良反應的發(fā)生[22]。靜脈滴注速度是醒腦靜注射液藥物不良反應的重要因素，隨著滴速增快，藥物不良反應發(fā)生呈增加趨勢。醒腦靜注射液為中醫(yī)急癥搶救藥，不可連續(xù)長期使用，應按照說明書推薦療程應用[23]。

4 醒腦靜注射液在臨床上預防不良反應的措施

4.1 生產貯存注射環(huán)節(jié)規(guī)范環(huán)境

從整體上分析，藥物不良反應發(fā)生規(guī)律常是隱含的、未知的，在臨床上發(fā)生具有不確定性。并且由于客觀因素與部分人為因素的影響，藥物不良反應較易出現(xiàn)漏報、虛假報告、跟風報告，缺少相關的詳細病例信息，不能得到藥物不良反應的實際發(fā)生率與發(fā)生情形。為此，生產醒腦靜注射液的廠家要積極改進生產工藝，規(guī)范生產貯存注射環(huán)節(jié)環(huán)境，提高產品質量[24]。

4.2 配伍禁忌預防

醒腦靜注射液的不良反應有時較危重，因此應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用。抗生素本身存在較高的過敏風險，故在臨床使用抗生素聯(lián)合醒腦靜注射液時應慎用，使用時加強用藥監(jiān)護，保證用藥安全，加大用藥間隔時間。在使用過程中單獨靜滴時不混用同一輸液器，要嚴格把握適應證、用法用量，靜滴加強觀察，對癥處理，避免配伍禁忌[25]。

4.3 適應證人群合理使用

現(xiàn)有藥物不良反應研究大多缺少對照組，影響分析可能不夠全面，只是對已發(fā)生的藥物不良反應資料進行分析。用藥前應仔細詢問過敏史，讓患者明確使用藥物治療的價值，還可提高患者的用藥依從性。此外，使用醒腦靜注射液時應進行辨證施治，嚴格按照適應證用藥，合理用藥，加強用藥監(jiān)護[26]。

5 總結

醒腦靜注射液能迅速通過血腦屏障直接作用于中樞神經系統(tǒng)，可通過多方面途徑保護腦細胞功能。但是醒腦靜注射液藥物不良反應的發(fā)生率較高，藥物不良反應多發(fā)生在用藥第24 h 內，為此要加強對醒腦靜注射液藥物不良反應的識別及救治能力，同時加強醫(yī)院藥事管理、藥學服務，以促進醒腦靜注射液的合理使用，采取有效措施降低老年患者使用中藥注射劑后不良反應的發(fā)生率。