血清標記物對胃食管反流病抑郁患者抑郁程度的預測作用

曹帆帆，王海明，徐莉敏，王瑩，李波靜

1.上海市浦東新區公利醫院上海市衛健委炎癥與慢病管理人工智能重點實驗室，上海 200135；

2.上海市浦東新區公利醫院檢驗科，上海 200135；

3.上海市浦東新區公利醫院消化內科，上海 200135

胃食管反流病(GERD)是胃十二指腸內容物返流進入食管引起不適癥狀或并發癥的狀態。目前在我國發達地區發病率達到了10%[1]，隨著經濟發展以及飲食習慣變化，GERD 發病率也逐漸增加[2]。研究發現，返流癥狀和抑郁是一種互相影響、互為因果的共病關系，GERD 患者常伴隨抑郁狀態，并且其抑郁程度與GERD 癥狀嚴重程度呈正相關，對GERD患者進行抗抑郁治療有助于緩解患者癥狀，提升療效[3-4]。因此，如何在疾病早期預測GERD患者抑郁狀態是臨床制定醫療干預措施、進行及時有效干預的關鍵[5]。但目前GERD 患者是否合并抑郁主要通過漢密頓抑郁量表(HAMD)評估，但對于早期具有抑郁傾向的患者，HAMD量表評定并不能反映患者真實狀態，因此需要一種或一組生物標志物客觀顯示患者抑郁狀態[6]。抑郁的發病機制復雜，涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)、機體炎癥、神經營養和代謝等過程[7]，如下丘腦分泌促腎上腺激素釋放因子和精氨酸加壓素(AVP)，兩者分別與其對應受體結合分泌促腎上腺激素，促進皮質醇(Cor)釋放，抑郁癥患者HPA 軸亢進，導致皮質醇激素水平上升[8]。有研究顯示抑郁癥患者外周血液中多種促炎因子均存在升高現象，說明炎癥因子指標與抑郁相關[9-10]。抑郁癥患者邊緣系統部分腦區結構改變，功能受損，而腦源性神經營養因子(BDNF)的減少會導致海馬體體積減少、神經反應發生減少、樹突重建以及神經膠質細胞丟失并且神經毒素增加，參與了抑郁癥的發展過程[11]。此外，抑郁癥患者存在體內血糖、脂肪堆積，可能與HPA 軸功能亢進導致體內糖皮質激素(GC)水平升高有關，GC 可干擾胰島素受體信號通路，最終使代謝功能異常[12]。牛曉露等[13]的研究中發現脂肪因子瘦素(LEP)的降低能預測抑郁癥癥狀的改善[13]。本研究旨在尋找GERD抑郁患者中具有預測作用的血清標記物，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020 年1 月至2022年9月上海市浦東新區公利醫院收治的96例GERD患者作為GERD組。納入標準：(1)于本院消化內科就診并確診為GERD；(2)均為首診；(3)年齡20～60歲。排除標準：(1)合并其他重要臟器功能障礙者；(2)合并消化性潰瘍或惡性腫瘤者；(3)合并肝硬化者；(4)腹部重大手術史者；(5)合并糖尿病者；(6)近期使用抗抑郁類藥物者。另按性別、年齡(±3歲)為匹配原則選取同期在本院體檢的32例健康者作為對照組。兩組受檢者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關原則。

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

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1.2 方法

1.2.1 HAMD評分 采用5級評分法，分值0～4分。HAMD 評分＞35 分，可能為嚴重抑郁；20 分≤HADM評分≤35 分，確定患有抑郁癥；8 分≤HADM 評分＜20 分，可能患抑郁癥；HADM評分＜8分，正常。

1.2.2 血清標記物檢測 入選者均于早晨空腹采集靜脈血，采用化學發光法[翌圣生物科技(上海)股份有限公司試劑盒]檢測Cor、維生素D(VD)，采用免疫散射比濁法(深圳市國賽生物技術有限公司試劑盒)檢測C 反應蛋白(CRP)，膽固醇氧化酶法檢測LEP，電化學發光免疫學法(深圳海思安生物技術有限公司試劑盒)檢測甘油三酯(TG)，酶聯免疫吸附(試劑盒武漢菲恩生物科技有限公司)檢測AVP、腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)水平。

1.3 統計學方法 應用SPSS25.0 統計軟件進行數據分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組間比較行單因素方差分析，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，血清標志物對GRED 患者抑郁程度的影響采用多元線性回歸分析，血清標志物對GRED 患者抑郁預測價值采用受試者工作特征曲線(ROC)評價。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受檢者的血清標志物水平比較 兩組受檢者的TG水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但GERD 組患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平明顯高于對照組，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的血清標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

表2 兩組受檢者的血清標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

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2.2 不同抑郁程度GRED 患者的血清標志物水平比較 96例患者中無抑郁15例，輕度抑郁37例，中度抑郁28例，重度抑郁16例。不同抑郁程度GRED患者的Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比較，其中Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平隨著患者抑郁程度加重而逐漸升高，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平隨著患者抑郁程度加重而逐漸降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清標志物水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清標志物水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

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2.3 影響GRED 患者抑郁嚴重程度的因素 以GRED患者抑郁嚴重程度(無=0、輕度=1、中度=2、重度=3)為因變量，血清標志物Cor、VD、CRP、LEP、TG、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平作為協變量行多元線性回歸分析，結果顯示Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α均為GRED 患者抑郁的影響因素(P＜0.05)，見表4。

表4 影響GRED患者抑郁嚴重程度因素的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate regression analysis of serum markers and the severity of depression in patients with GRED

2.4 血清標志物對GRED 患者抑郁的預測價值 經ROC分析結果顯示，以血清標志物預測GRED患者抑郁時，BDNF、CRP預測GRED患者抑郁的AUC值較高，分別為0.925、0.881，其中BDNF 預測的敏感度最高為98.77%，CRP 的特異度最高為93.33%，見表5、圖1。

圖1 血清標志物預測GRED患者抑郁的ROC圖Figure 1 ROC curves of serum markers for predicting depression in patients with GRED

表5 血清標志物對GRED患者抑郁的預測價值Table 5 Predictive value of serum markers for depression in patients with GRED

3 討論

GERD包括反流性食管炎(RE)、Barrett's食管以及非糜爛性食管反流病(NERD)[14]。有研究顯示，RE 和NERD 患者中部分患者存在焦慮抑郁等異常心理狀態[15]。而GERD患者抑郁狀態與患者反酸、燒心、胸骨后疼痛狀態顯著相關。GERD 患者精神心理異常與GERD癥狀互相影響，可導致反流癥狀加重，影響嚴重患者身體健康以及生活質量，因此早期預測GERD患者是否合并抑郁至關重要[16]。目前判斷患者是否合并抑郁主要采用HAMD量表進行評估，量表由兩位評定者分別獨立評分評價抑郁程度，但HAMD評定方式一般采用交談與觀察的方式，存在主觀上誤差，評分易受干擾[17]；另外量表無法準確反饋早期抑郁癥狀，故本研究尋找一組生物標志物作為參考，旨在客觀展現并且預測GERD患者是否合并抑郁。

本研究結果顯示，GERD 組患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平均顯著高于對照組，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF水平顯著低于對照組；提示GERD患者存在上述指標差異。為分析不同抑郁程度上述指標差異，本研究將GERD 組患者依據抑郁程度不同分為四個亞組進行分析，結果顯示不同抑郁程度的GRED患者Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比較差異顯著。進一步將上述差異指標作為協變量，GERD患者抑郁程度為因變量，通過多元回歸分析發現，其中Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α是GRED 患者抑郁的影響因素。隨著抑郁程度加重Cor、CRP、TNF-α水平逐漸升高，LEP、BDNF、VEGF逐漸下降。將上述6 種指標進一步進行ROC 曲線分析發現其中BDNF 的AUC 值最高為0.925，其次為CRP的AUC值0.881。其中BDNF敏感度高達98.77%，但特異度為73.33%；CRP敏感度為72.84%，但特異度為93.33%。提示BDNF 以及CRP 均可有效預測GERD患者抑郁情況，兩者在特異度以及敏感度上可互補，臨床上可綜合兩項指標對患者進行預測以達到準確結論。分析原因，BDNF在中樞神經系統中廣泛表達，在海馬和皮質中含量最高[18]。研究發現抑郁患者與正常健康人群比較存在缺乏營養癥狀，人體獲取營養不足無法滿足需求時，大腦出現營養不足現象，而營養是否充足可通過BDNF水平反饋[19]；當營養缺乏時，機體神經興奮減弱，患者易出現抑郁癥狀，加上GERD患者長期病癥影響，更易出現抑郁，惡性循環導致病癥加重[20]。研究顯示，5-羥色胺(5-HT)與患者抑郁狀態有關，5-HT調節中樞腦區功能，機體出現炎癥時導致吲哚胺2,3 雙加氧酶被激活，引起色氨酸代謝為犬尿氨酸，進而分解為多種代謝產物作用于神經遞質，引起患者抑郁[21]。而Zhang 等[22]研究發現，BDNF 對5-HT 多巴胺能神經元的分化生長起到促進維持作用，5-HT 多巴胺能神經元可干擾5-HT 合成；因此，GERD 患者BDNF 水平低可預測其抑郁狀況。CRP作為經典的炎癥因子，水平升高可反映機體的炎癥水平[23]。研究指出，CRP水平增高導致去甲腎上腺素、多巴胺以及5-羥色胺再攝取泵表達增高，參與抑郁發生以及發展過程[24-25]。此外，相關研究顯示，CRP表達高者抑郁癥狀越嚴重，抑郁程度越高，CRP水平越高，與本研究結論相符，表明CRP與患者抑郁程度高度相關，可準確預測GERD患者是否合并抑郁[26-27]。

綜上所述，GERD抑郁患者CRP、BDNF與患者抑郁程度高度相關，可用于預測GERD 患者的抑郁狀態，將兩者作為參考綜合評估GERD 患者是否合并抑郁具有較高的臨床參考價值。