白蛋白相關比值對HBV相關慢加急性肝衰竭患者死亡風險的預測價值

曾 玉， 王 航， 鄧存良， 盛云建

1 西南醫科大學附屬醫院感染性疾病科， 四川 瀘州 646000； 2 達州市中西醫結合醫院消化內科， 四川達州 635002

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎上發生的肝和肝外器官衰竭的一種臨床綜合征，它與高死亡風險相關［1］。ACLF 的主要原因在不同地區有所不同，在西方國家是酒精性肝炎，而在亞洲地區主要是HBV感染［2］。目前針對ACLF尚無特異性的治療方法。肝移植是目前已知且確定可以有效改善ACLF 臨床結局的治療方法，但能夠得到肝移植治療的患者十分有限。其他新興療法包括粒細胞集落刺激因子，細胞療法是肝移植有希望的替代品，但其安全性和有效性需要得到進一步驗證［3-4］。因此早期評估ACLF 患者預后并選擇合適的治療方式至關重要。

為了預測ACLF 的短期結局，目前常用以下幾種評分系統，如Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、MELD評分、MELD-Na 評分、慢性肝衰竭序貫器官衰竭評估（CLIF-SOFA）評分。然而，這些模型主要分析酒精性肝炎或HCV相關ACLF的患者。在中國，大多數ACLF患者與慢性HBV感染有關。因此，這些評分系統在HBVACLF中的預測價值需要進一步研究［5］。在可用的預測模型中，MELD評分最常用。然而，MELD評分并不能解釋腹水和肝性腦病等并發癥，還受到利尿劑、出血和細菌感染等因素的影響。因此，有必要聯系其他參數，構建能夠有效預測HBV-ACLF患者預后的模型。

人血清白蛋白是在肝臟中合成的一種蛋白質，是最豐富的血漿蛋白，約占總蛋白含量的50%［6］。低白蛋白血癥反映了肝臟合成功能的惡化［7］。ACLF 患者存在免疫功能障礙，研究［8］表明可以通過輸注血清白蛋白來結合和滅活前列腺素E2 進而逆轉血漿介導的免疫功能障礙。正因為白蛋白在機體的許多生理病理過程都發揮了作用，很多研究報道了不同實驗指標和白蛋白比值與疾病預后的關系，如中性粒細胞計數與白蛋白比值［9］、膽紅素與白蛋白比值［10］、紅細胞分布寬度與白蛋白比值［11-12］、肌酐與白蛋白比值［13］、INR 與白蛋白比值［14］。但目前尚缺乏上述白蛋白相關比值在HBV-ACLF 患者中的預后價值研究。因此，本研究旨在明確血清學指標與白蛋白的比值對HBVACLF 的預后價值，以早期判斷患者死亡風險，指導臨床及時干預并選擇合適的治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集西南醫科大學附屬醫院感 染 科2017 年6 月—2022 年2 月 收 治的354 例HBVACLF 患者的一般臨床資料及實驗室檢驗指標。納入標準：依據我國《肝衰竭診療指南（2018 年版）》中ACLF診斷標準［15］。排除標準：（1）肝癌或其他惡性腫瘤、肝移植；（2）合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細胞病毒、EB 病毒以及HIV 的感染者；（3）合并其他病因（如酒精性、自身免疫性、藥物性等）導致的ACLF；（4）臨床資料不全、失訪的患者。隨訪獲得患者90 天的病情轉歸情況，根據患者臨床結局分為生存組（n=272）和死亡組（n=82）。

1.2 臨床資料和實驗室指標 記錄患者的性別、年齡、并發癥和基線（入院后首次）實驗室指標：HBVDNA 定量、ALT、AST、Alb、TBil、DBil、GGT、ALP、肌酐（CREA）、WBC、中性粒細胞計數（NEU）、Hb、紅細胞分布寬度（RDW）、PLT、INR等。并計算白蛋白相關比值［總膽紅素/白蛋白比值（TAR）=TBil（μmol/L）/Alb（g/dL）、肌酐/白蛋白比值（CAR）=CREA（μmol/L）/Alb（g/dL）、凝血酶原時間國際標準化比值/白蛋白比值（IAR）=INR/Alb（g/dL）、中性粒細胞計數/白蛋白比值（NAR）=NEU（×109/L）/Alb（g/dL）、紅細胞分布寬度/白蛋白比值（RAR）=RDW（%）/Alb（g/dL）］及MELD 評分［MELD=3.8×ln TBil（mg/dL）+11.2×ln INR+9.6×ln CREA（mg/dL）+6.4］［16］。

1.3 統計學方法 使用SPSS 27.0和MedCalc 20.0.22進行統計分析。符合正態分布的計量資料用xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用頻數及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。白蛋白相關比值與MELD 評分之間的相關性分析采用Spearman 相關分析法。采用Logistic 回歸探討MELD 評分、TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 與不良預后的關系。用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）下面積（AUC）分析各因素的預測準確性，使用De-Long檢驗進行AUC 之間的比較，比較各因素間的敏感度、特異度、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存組和死亡組基線特征的比較 本研究共納入354 例患者，男292 例，女62 例，年齡（48.26±12.47）歲，ACLF 分型以A 型和C 型為主。生存組的MELD 評分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 比死亡組更低，差異均有統計學意義（P值均＜0.05）；與生存組相比，死亡患者更有可能出現腹水、肝性腦病、上消化道出血或細菌感染（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存組和死亡組基線特征的比較Table 1 Comparisons of baseline characteristics between the survivors and non-survivors

2.2 MELD評分與白蛋白相關比值的相關性 總患者人群：MELD 評分與TAR（r=0.657）、CAR（r=0.616）、IAR（r=0.733）、NAR（r=0.392）及RAR（r=0.380）均呈正相關（P值均＜0.001）（圖1）。A 型患者：MELD 評分與TAR（r=0.665）、CAR（r=0.595）、IAR（r=0.714）、NAR（r=0.379）及RAR（r=0.444）均呈正相關（P值均＜0.001）。B型患者：MELD評分與TAR（r=0.782）及IAR（r=0.716）呈正相關（P值均＜0.001），而與CAR、NAR及RAR未發現相關性。C 型患者：MELD 評分與TAR（r=0.614）、CAR（r=0.585）、IAR（r=0.721）、NAR（r=0.371）及RAR（r=0.250）均呈正相關（P值均＜0.001）。

圖1 總患者人群白蛋白相關比值與MELD評分的相關性Figure 1 Correlations of MELD score with albumin-related ratios in total patients

2.3 白蛋白相關比值對HBV-ACLF 患者死亡風險的預測 將MELD 評分及白蛋白相關比值進行單因素回歸分析，結果顯示MELD 評分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 均為患者死亡的危險因素，將上述指標進一步行多因素分析，結果顯示只有高TAR 和高IAR 被確定為死亡的獨立危險因素，OR值分別為1.014、22.052（P值均＜0.001）（表2）。通過繪制白蛋白相關比值及MELD 評分的ROC 曲線來評估這些指標對死亡的區分能力，得到相應的AUC 值，結果顯示MELD、TAR、IAR 的AUC 值高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差異均具有統計學意義（P值均＜0.05）。在上述6個指標中，MELD評分的敏感度最高，為86.59%，而CAR的特異度最高，為77.57%。TAR 的PPV 最高為46.14%，而MELD評分的NPV最高，為93.74%。當TAR和IAR聯合使用時，其敏感度和特異度分別為76.80%和71.30%，AUC 值為0.809，與MELD、IAR 的AUC 值相當（P值均＞0.05）（表3、圖2）。進一步將A、C 兩型患者分別進行ROC 曲線分析，結果顯示MELD、TAR、IAR 的AUC 值仍高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差異均具有統計學意義（P值均＜0.05），當TAR 和IAR聯合使用時，AUC 值仍最高，分別為0.884、0.733（表4、5）。由于B 型患者僅有17 例，樣本量少，故未進行ROC曲線分析。

圖2 白蛋白相關比值及MELD評分預測HBV-ACLF患者90天死亡率的ROC曲線Figure 2 ROC curve analyses for albumin-related ratios and MELD score for prediction of 90-day mortality in HBV-ACLF patients

表2 白蛋白相關比值與MELD評分的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of albumin-related ratios and MELD score

表3 不同評分系統預測HBV-ACLF患者總人群90天死亡率的準確性Table 3 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in total HBV-ACLF patients

表4 不同評分系統預測A型HBV-ACLF患者90天死亡率的效能Table 4 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in patients with type A HBV-ACLF

3 討論

HBV-ACLF 患者的死亡風險很高，判斷其預后具有挑戰性。目前ACLF 的發病機制尚不完全清楚，研究表明全身炎癥反應在ACLF的發病機制中發揮至關重要的作用，并且全身炎癥的嚴重程度與ACLF 的嚴重程度和住院病程密切相關。因此，炎癥介質的序貫測量可被考慮作為預測治療效果和患者預后的相關指標［17］。白蛋白被認為是一種陰性急性期蛋白，多用于維持膠體滲透壓，也可能影響微血管完整性和炎癥反應的各個方面，包括中性粒細胞黏附和細胞信號傳導部分的活性［6］。既往白蛋白相關生物標志物對疾病預后的價值研究多集中于癌癥、肝硬化等方面，而本研究主要聚焦其對HBV-ACLF的預后預測價值。

本研究納入了5 種白蛋白相關比值，其中RAR、NAR 被 認 為 是 新 型 炎 癥 生 物 標 志 物［9，12］。據 報道［18］，RDW 與慢性乙型肝炎的嚴重程度呈正相關，可以獨立預測乙型肝炎相關肝硬化患者的遠期預后。也有研究［19］表明，RDW 是HBV-ACLF 患者90 天死亡率的獨立預后指標。目前的研究表明RAR 在多種疾病的預后評估中都發揮了作用，如曾被用于評估心力衰竭患者的預后［12］，也被認為與癌癥的全因死亡率相關［11］。中性粒細胞作為經典的炎癥因子之一，具有產生活性氧、釋放炎癥蛋白等功能［20］，也可導致肝損傷。有研究［9］發現NAR 可作為HBV 相關失代償性肝硬化的預后指標；在本研究結果中，單因素分析顯示RAR、NAR 在生存組中更低，差異均具有統計學意義，但在多變量分析中，RAR 及NAR 未被確定為HBV-ACLF 患者90天預后的獨立危險因素，可能是因為不同研究納入的風險因素不同所致。

腎功能不全是晚期慢性肝病的重要并發癥，與發病率和死亡率顯著增加有關。血清肌酐用于定義和量化晚期慢性肝病的腎功能不全［21］。既往有研究［13］表示肌酐/白蛋白比值可作為無典型危險因素ST 段抬高型心肌梗死患者死亡率的預測指標。在本研究中，并發肝腎綜合征的患者僅為1.7%，可能與納入患者較少或者臨床診斷時較保守相關。CAR在單因素分析中顯示與HBV-ACLF 患者90 天死亡率相關，并且與MELD評分呈正相關（r=0.616）。然而，在多變量分析中，CAR并未確定為HBV-ACLF患者死亡的獨立影響因素。

肝臟疾病的特征是由肝臟合成功能障礙和門靜脈高壓引起的各個階段的變化。無論是急性肝衰竭還是慢性肝病，蛋白質合成障礙的進展與肝病的進展和預后密切相關［22］。凝血相關參數的變化是晚期肝病的標志，INR 與肝病的進展和預后密不可分，將INR納入多種肝病的預后評分中，證明INR 與肝臟合成功能障礙密切相關。IAR 由INR 及Alb 計算得出，兩者反映了肝臟的合成功能。對于IAR 在臨床上的運用價值，有研究［14］報道IAR可作為預測危重肝硬化患者肝臟合成功能和死亡率的生物標志物。ACLF 和危重肝硬化患者一樣，也存在肝臟合成功能障礙等肝功能異常。Gao等［23］對865例重癥肝硬化患者進行大型回顧性研究，從外部驗證了IAR 是重癥肝硬化患者不良預后獨立且重要的影響因素，AUC為0.72。在本研究中，IAR 的AUC 值為0.788，亞型分析結果顯示A 型患者IAR 的AUC 值為0.848，C 型患者的為0.712。表明IAR 對HBV-ACLF 患者短期預后具有較好的預測價值。膽紅素濃度升高作為肝功能障礙的標志，被認為可能與結局直接相關［24］。高膽紅素濃度不僅可以反映肝臟排泄功能的改變，還可以反映機械性膽道梗阻和溶血，無明顯原發病因的高膽紅素血癥是危重患者死亡的獨立危險因素［25］。研究［10］發現在危重患者中，較高的膽紅素和白蛋白比值與不良預后和死亡率有關，可以用來預測重癥監護病房患者的預后。在本研究中，TAR 的AUC值為0.744，亞型分析結果顯示A型患者TAR 的AUC 值為0.817，C 型患者的為0.690。此外，根據多因素分析結果，進一步將TAR 和IAR 聯合進行二分類Logistic 分析，建立了TAR-IAR 模型，結果發現無論在總患者人群還是在亞型患者，ROC 曲線分析中都顯示TAR-IAR 模型的AUC 值均優于單個指標的AUC 值，表明TAR 和IAR 的聯合運用可以增加對HBV-ACLF 患者死亡風險的預測能力，有望為預測HBV-ACLF 患者的不良預后提供一種有效而簡便的工具。

本研究發現TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 可作為HBV-ACLF 患者死亡風險預測的指標，但各個指標的預測價值不同。TAR、IAR 被證明對HBV-ACLF 患者90天的死亡率有很好的預測價值（AUC均＞0.7），且與MELD 評分呈正相關，其預測能力與MELD 評分相似。MELD評分廣泛用于評估肝功能障礙的嚴重程度和預測肝病患者的預后，其采用了血清肌酐、TBil和INR［26］。相比之下，只需要檢測血液樣本的TAR 或IAR，比MELD評分更容易計算，成本更低，也更容易運用于臨床。當TAR和IAR聯用時，其對HBV-ACLF患者90天預后有更高的預測價值。由于本研究B 型患者樣本量較少，故目前僅對A、C 兩型患者進行了亞組分析，將在后續研究中納入更多患者對B型進行分析。

本研究具有一定的局限性，首先該研究為單中心研究，納入患者病例數有限，其次這是一項回顧性研究，沒有動態觀察相關指標的變化，后續將進一步采用多中心、前瞻性的臨床試驗來評估上述白蛋白相關比值在HBV-ACLF中的預測價值。

倫理學聲明：本研究方案于2023 年2 月27 日經由西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批，批號：KY2023060。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：曾玉負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王航參與收集數據，修改論文；盛云建、鄧存良負責擬定研究方向及寫作思路，指導文章撰寫、修改及定稿。