解毒化瘀溫陽法重建HBV相關肝衰竭免疫平衡的探索與實踐

舒發明， 黃 英， 毛德文

1 廣西中醫藥大學第一臨床醫學院， 南寧 530200； 2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科， 南寧530023； 3 廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院中醫科， 南寧 530001

肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現的一組臨床癥候群［1］。該病臨床治療難度大，治療費用昂貴。在我國肝衰竭主要由HBV 感染引起，其中以慢加急性肝衰竭常見［2］。目前HBV相關肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段，原則上強調早期診斷、早期治療，采取相應的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發癥。近年來，中醫藥在防治HBV 相關肝衰竭的基礎、臨床研究等方面取得了一系列進展，嘗試從中醫藥寶庫中尋找治療HBV相關肝衰竭的有效方法成為目前研究熱點之一。

1 肝衰竭中醫病因病機的認識

祖國醫學無“肝衰竭”病名描述，但根據其臨床特征，可歸屬于中醫之“急黃”“黃疸病”“瘟黃”等范疇。中醫藥治療本病歷史悠久且療效卓著，尤其是近代以來各醫家對肝衰竭病因、病機全新的認識，進一步提高了本病的臨床療效。汪承柏教授［3］將肝衰竭的病因病機歸為毒瘀膠結、血瘀血熱，當以涼血活血為治，并提出重用赤芍的論點；錢英教授［4-5］認為HBV 相關肝衰竭的首要病因是毒邪，毒損肝體、毒瘀膠著，肝脾腎嚴重受損，是該病危重難愈的重要原因，欲救肝體必先“解毒化瘀、截斷病勢”；諶寧生教授［6］認為肝衰竭癥狀千變萬化，其病因病理不外乎“毒”“瘀”兩字，且二者互為因果，熱毒為患，以致血滯成瘀，毒瘀膠結；周仲瑛教授［7］則認為濕熱疫毒乃肝衰竭的主要病因病機。由此可見，國內學者對肝衰竭的中醫病因病機認知已基本趨同。雖如此，但既往的中醫方案主要聚焦于肝衰竭發作期以及急性、慢加急性肝衰竭亞型的治療，未制定出肝衰竭全周期包涵各個亞型的治療方案，且缺乏有效的中、西醫發病機制的協同認知，導致臨床上出現“兩張皮”現象，成為了本病療效進一步突破的瓶頸。

正是在這種學術背景下，廣西中醫藥大學毛德文教授承先輩精髓并結合自己多年臨床實踐經驗及研究攻關，通過構建國內最大的肝衰竭中醫證候數據信息平臺，從大數據分析中提出肝衰竭病機關鍵在于毒、瘀，豐富、發展了肝衰竭“毒邪致病”學說，以“毒邪致病”學說為基礎不斷升級，最終凝練形成了“毒濁致病”新理論。新理論認為“毒”為致病之因，“虛”為致病之本，“瘀”為病理產物。毒、瘀、虛等相互膠著，互為因果，最終導致膠結難解的局面［8］。基于肝衰竭“毒濁致病”的核心病機，臨床多采用解毒、化瘀、補虛（以溫陽為主）為治療大法。在后續不斷的研究與探索中，毛教授結合現代醫學對HBV相關肝衰竭病機病理及臨床特征的認識，闡釋了“毒、瘀、虛”的新內涵，“毒”：肝毒性物質、內毒素血癥、炎癥風暴等，“瘀”：肝臟/全身微循環障礙，凝血功能異常，“虛”：免疫功能紊亂，抗病能力、修復能力下降。通過對比，毛教授認識到“毒濁致病”理論本質與現代醫學肝衰竭發病過程中所呈現的病機特點存在著高度一致性，以此為突破口找到了肝衰竭中、西醫發病機制協同認知的銜接點，為后續“解毒化瘀溫陽法”重建HBV相關肝衰竭免疫平衡關鍵技術的創建奠定了堅實的理論基礎。

2 肝衰竭西醫免疫發病機制概述

根據肝衰竭病理學組織特征、病情發展速度及臨床癥狀，肝衰竭指南將本病分為急性、亞急性、慢加急性、慢性4類［9］。至于其發病機制，目前仍尚未完全闡明，多數研究認為［10-11］肝衰竭發病主要是病毒因素（如病毒基因型、病毒變異、病毒復制等），宿主因素（如生物遺傳特征、免疫機制、細胞凋亡、細胞壞死等）及其相互作用的結果。各種促炎事件誘發，免疫介導損傷，炎性細胞的浸潤（“促炎和抗炎”動態失衡）以及肝缺血性損傷是其核心環節，當肝細胞死亡超出了肝再生能力時會造成肝衰竭發生［12-13］。隨著肝衰竭發病機制研究的不斷深入，“三重打擊”即免疫損傷、微循環障礙/缺血缺氧和內毒素血癥較為全面地概括了HBV 相關肝衰竭進程中的主要機制。其中免疫反應造成的肝損傷在本病發病過程中尤為顯著，肝衰竭作為一種免疫失衡性疾病的本質也愈發清晰。病毒學突破、耐藥變異出現，化療藥物類藥物制劑的使用，免疫耐受被打破或機體免疫功能受到影響將會導致肝衰竭的發生［14-15］。現今研究［16］進一步證實了免疫應答，尤其是Kupffer細胞、樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK細胞）、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、調節性T淋巴細胞（Treg）等免疫細胞的活化和細胞因子的產生在肝衰竭的發病中起到了至關重要的作用。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”成為了貫穿于整個肝衰竭病程的核心機制，而重建免疫平衡被認為是攻克肝衰竭最有希望的突破口。然而如何重建肝衰竭免疫平衡仍是目前肝病學界普遍面臨的關鍵難題：首先，肝衰竭病程進展過程中，總體上呈現“突破→亢進→抑制→重建或崩潰”的漲落規律，免疫系統亢進或抑制處于一種動態變化過程中；其次，肝衰竭的免疫失衡涉及人體固有免疫、適應性免疫等多個維度，共同構成了一個相互競爭的調控網絡；再者，人體的免疫狀態是一種宏觀的功能集合，從微觀上采用單個、單組指標的評估模式，難以客觀地反映肝衰竭患者真實的免疫狀態。

3 中醫“證”系統評估肝衰竭免疫狀態的可行性

中醫理論認為“有諸內者必形諸外”。證是在中醫理論指導下，對通過四診所收集的癥狀、體征進行綜合分析，得出的診斷性結論，對疾病發展到某一階段的病因、病位、病性、正邪關系及病勢等所作的高度概括，其作為對人體功能狀態的一種宏觀診斷與思維方法，反映了疾病發展過程中某階段的疾病變化本質［17］。毛德文教授認識到“毒濁致病”與HBV 相關肝衰竭病機病理一致性的同時，也反復強調其病機變化的動態性，認為肝衰竭病機演化是從“濕熱疫毒、郁久化熱→熱毒熾盛→瘀血阻滯、正邪交爭、邪盛正未虛→毒瘀膠結、正虛邪盛、氣虛及陽→正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽平衡或正氣虛衰、陰陽離決”的動態過程。受肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽虛”的病機嬗變啟發，遂將肝衰竭不同階段、不同時期演化出來的中醫“證”與免疫系統整體、全局性的漲落規律進行比對，結果發現兩者之間具有高度的一致性和趨同性，故率先采用了中醫“證”來宏觀評估肝衰竭免疫功能漲落，并以此構建出基于肝衰竭5 個時相免疫功能狀態的中醫分期辨識新模式（圖1），一定程度上解決了當前HBV 相關肝衰竭患者免疫狀態評估、評價的宏觀指標及該病中醫免疫分期辨證的關鍵共性問題。

圖1 中醫“證”宏觀評估肝衰竭免疫功能漲落變化Figure 1 The key technique for macroscopic evaluation of liver failure immune function fluctuation in traditional Chinese medicine “Syndrome”

4 解毒化瘀溫陽法重建HBV 相關肝衰竭免疫平衡關鍵技術的探索與實踐

在中醫學整體觀念及辨證論治的思維框架內，毛德文教授以“解毒化瘀溫陽法”為技術核心，針對HBV相關肝衰竭5 個時相免疫失衡的現狀形成了針對性的治療方案及措施。（1）重癥化傾向期（免疫激活）：基本病機為濕熱疫毒、郁久化熱，治療原則為清熱解毒、利濕退黃，基本方藥為茵陳解毒方；（2）肝衰竭上升期（免疫過度亢進）：基本病機為熱毒熾盛、瘀血阻滯，正邪交爭、邪盛正未虛，治療原則為涼血解毒、活血化瘀，基本方藥為解毒化瘀顆粒；（3）肝衰竭平臺期（免疫過度抑制）：基本病機為毒瘀膠結、正虛邪盛，治療原則為溫陽化濁、解毒化瘀，基本方藥為溫陽化濁退黃湯；（4）肝衰竭恢復期（免疫重建）：基本病機為正氣虧虛、瘀毒殘留、重建陰陽平衡，治療原則為扶陽健脾、益氣祛邪、平調陰陽，基本方藥為扶陽健脾方；（5）肝衰竭終末期（免疫系統崩潰）：基本病機為正氣虛衰、陰陽離決，治療原則為回陽救逆、開竅醒神，基本方藥為茵陳四逆湯。通過圍繞不同時相免疫功能狀態的中醫分期辨識新模式，開展了一系列本病不同時相的中醫藥研究：重癥化傾向期免疫激活的病理機制占據主導，茵陳解毒方能將該期肝衰竭進展率由20.2%下降至9.57%，其機制與抑制免疫過度激活、減輕免疫炎癥損傷相關［18］；慢加急性肝衰竭（肝衰竭上升期）病程中免疫亢進為甚，解毒化瘀顆粒可降低該期患者的死亡率，其機制可能與調控Th17/Treg 平衡、抑制免疫功能亢進、重建肝衰竭免疫平衡相關［19］；應用溫陽化濁退黃湯治療肝衰竭（平臺期、恢復期）患者128例，可有效提高患者的存活率、降低病死率，其機制在于恢復免疫應答功能，減輕內毒素炎癥因子風暴［20］；肝衰竭終末期免疫瀕臨崩潰，給予茵陳四逆湯治療終末期肝衰竭患者260 例，8 周總有效率從53.85%提高到了91.54%，其機制在于提高免疫細胞數量，挽救包括免疫系統在內的多臟器功能衰竭等［21］。另外通過從機體免疫系統感知、啟動、亢進等視角入手，采用解毒化瘀顆粒治療肝衰竭110例，該研究［22］發現本方有效降低了內毒素水平，將總有效率從58.1%提高到76.3%，其療效機制可能與解毒化瘀法具有阻斷肝衰竭“內毒素/細胞因子風暴→免疫打擊倍增”的臨床機制有關；同樣，實驗研究［23-24］亦發現解毒化瘀顆粒能改善肝臟微循環，保護肝線粒體，抑制免疫擴增效應。綜觀這些研究成果，表明了內毒素血癥/細胞因子風暴及微循環障礙/缺血缺氧具有誘導免疫損傷產生“倍增器”效應，該“倍增器”效應貫穿著肝衰竭發病整個進程。同時，這些研究也驗證了中醫“解毒”“化瘀”“溫陽”截斷逆轉“免疫炎癥→微循環障礙/線粒體炎癥效應或內毒素/細胞因子風暴→免疫打擊倍增”的療效及作用機制，最終形成了以解毒化瘀溫陽法重建肝衰竭免疫平衡的關鍵技術新方案（圖2）。

圖2 解毒化瘀溫陽法重建HBV相關肝衰竭免疫平衡關鍵方案Figure 2 The key technique for macroscopic evaluation of on rebuilding the immune balance of HBV -related liver failure by detoxifying， removing blood stasis and warming yang

5 總結與展望

肝衰竭過程中肝細胞快速、大量死亡過程伴隨著強烈的免疫亢進及炎癥應激損傷［25］。“三重打擊學說”“二次打擊學說”（內毒素→免疫機制→細胞因子風暴）是目前闡釋肝衰竭發病機制的主流學說。隨著研究進展，而現今更多證據表明免疫亢進導致炎癥損傷可能是主導肝細胞快速死亡的主要原因，特別是我國大部分肝衰竭病患由肝炎病毒感染進展而來［9］。為此，“免疫失衡→炎癥打擊”作為HBV 相關肝衰竭發病的核心機制貫穿于本病發病始終，重建免疫平衡有望成為今后阻斷肝衰竭發病的“金鑰匙”［26］。

在長期重癥肝病攻關過程中，毛德文教授在前人認識基礎上結合HBV 相關肝衰竭臨證癥候具體特點提出了“毒濁致病”新理論，系統闡述了“毒、瘀、虛”現代醫學新內涵，明確了“毒濁致病”與HBV相關肝衰竭病機病理的關聯性。對于如何從宏觀上構建評估HBV相關肝衰竭免疫狀態的技術難題，毛教授從肝衰竭由“熱毒”→“血瘀”→“陽虛”的病機嬗變中得到啟發，發現“證”的演變規律呈現出與肝衰竭患者免疫功能漲落的高度一致性，從而創新性地采用中醫“證”來宏觀評估HBV相關肝衰竭免疫功能漲落狀態，為實現臨床應用轉化奠定了基礎，搭建了肝衰竭中、西醫發病機制協同認知的溝通橋梁。以此理論框架為基礎，通過不斷基礎、臨床研究，解決了阻礙肝衰竭免疫平衡重建的2 大技術壁壘——內毒素血癥和微循環障礙，逐漸形成了解毒化瘀溫陽法重建肝衰竭免疫平衡關鍵技術成果，開拓了肝衰竭中醫治療的新思路、新局面。

綜上所述，采用中醫藥調控HBV 相關肝衰竭免疫功能，盡早糾正免疫紊亂，有望成為肝衰竭治療的新策略。當然，考慮在HBV 相關肝衰竭復雜的免疫發病及轉歸機制進程中與中醫證型演變建立具體化、標準化的對應關系仍面臨巨大挑戰，未來在HBV 相關肝衰竭研究工作中仍需針對此科學問題開展后續攻關，寄希望通過后續研究成果進一步確立中醫治則“解毒化瘀溫陽法”防治肝衰竭的合理性、有效性及科學性，為今后的臨床廣泛應用夯實前期基礎，并以此助推肝衰竭臨床療效的提高。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：舒發明負責設計論文框架，起草論文；黃英負責修訂論文；毛德文提供文章思路，并對文章進行修改，終審論文。