淀粉樣蛋白在肝臟中的生理病理作用

宗也凱， 劉江凱

1 河南中醫藥大學第一臨床醫學院脾胃肝膽科， 鄭州 450008； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽科，鄭州 450008

淀粉樣變性是由以淀粉樣原纖維形式沉積在組織中的自體蛋白質錯誤折疊和聚集引起的蛋白質構象疾病，可累及肝臟、心臟、腎臟、周圍神經系統和胃腸道等，表現為不同的臨床癥狀（表1）［1］。一項對美國主要轉診中心（波士頓醫學中心）1990—2018 年3 987 例淀粉樣變性新患者的評估報告［2］顯示，在此期間，每年新增病例數平均增加2.5 倍。種族方面也有差異，在每一個連續的十年中，黑人患者在整個隊列中所占的比例不斷增加，從6%增加到8%～11%。2010—2019年一項葡萄牙波爾圖1 773例肝活檢手術報告［3］顯示，肝淀粉樣變性是一種罕見疾病，患病率為0.4%。但值得注意的是，肝臟是系統性淀粉樣變性病的常見受累部位，據報道［4］，60%～90%的病例在尸檢時顯示肝臟受累。肝淀粉樣變性可表現出多種癥狀，從肝腫大、肝功能輕度異常到門靜脈高壓癥和肝衰竭。近年來淀粉樣蛋白相關疾病得到更廣泛的認識，即便曾經被認為罕見的淀粉樣變性類別，現在也越來越多地被診斷出來，因此了解淀粉樣蛋白和肝臟之間的相互影響及作用尤為重要。

表1 不同器官淀粉樣變性臨床表現［1］Table 1 Clinical manifestations of amyloidosis in different organs［1］

1 淀粉樣蛋白概述

1.1 淀粉樣蛋白的結構、合成和清除 淀粉樣蛋白的基本結構是原纖維，淀粉樣原纖維由扭曲的原絲構成，在X 射線纖維衍射圖下呈特有的典型交叉β-折疊構象［5］。淀粉樣原纖維基本上是由氫鍵骨架組成的主鏈主導的結構，但側鏈相互作用在詳細結構和物理化學性質方面也起著重要作用。當沿著原絲的軸觀察，兩個β-折疊通過交配鏈側鏈的交叉黏附，很像拉鏈的齒，因此，雙片圖案被稱為“空間拉鏈”［6］。β鏈具有N 末端、C 末端、正面、背面、上邊緣和下邊緣。因此，根據以下三個標準共可排列組合成八種立體拉鏈結構類別［7］：（1） β 鏈是平行的還是反平行的；（2） β折疊是否以相同的表面或不同的表面彼此相鄰堆積；（3） β-折疊是否方向相同或相反方向。不同蛋白質形成的淀粉樣蛋白之間存在結構差異，但有一些共同的特征：由涉及疏水側鏈或不帶電荷的極性殘基的空間拉鏈維持的β 鏈，沿原纖維軸的谷氨酰胺階梯，以及含甲基和芳香族殘基的疏水堆積［8］。淀粉樣原纖維具有通過募集可溶性蛋白質小分子低聚物構建相同結構模板的能力，因此可以自我復制，這一過程被稱為“成核”［9］，是淀粉樣蛋白形成的關鍵步驟。同時，這一特性允許其通過自模板化在細胞內交叉傳播，由一個細胞復制到另一個細胞，即淀粉樣蛋白一定程度上屬于感染性蛋白。關于淀粉樣蛋白的分解途徑，目前已探索包括分子伴侶介導的自噬和泛素蛋白酶體系統降解。其中分子伴侶將淀粉樣蛋白質遞送到溶酶體進行降解，或經泛素化標記將錯誤折疊的蛋白質運送到蛋白酶體降解，肝臟是淀粉樣蛋白降解的主要場所［8］。

1.2 肝主要相關淀粉樣蛋白類型 淀粉樣蛋白家族的成員可以分為三個主要分支。病理性淀粉樣蛋白是第一個發現的分支，每種疾病都與特定蛋白質的纖維有關。人造淀粉是發現的第二個分支，最新發現的功能性淀粉樣蛋白歸屬于第三個分支，其參與細胞膜和核轉運受體孔等生物結構的構成［10］。淀粉樣原纖維蛋白命名為蛋白A，后跟一個后綴，該后綴是母體或前體蛋白名稱的縮寫形式，也應用于相關的淀粉樣蛋白病。例如，當淀粉樣原纖維來源于免疫球蛋白輕鏈時，淀粉樣原纖維蛋白就是AL，疾病就是AL淀粉樣變性。淀粉樣甲狀腺素運載蛋白是ATTR，疾病是ATTR淀粉樣變性［11］。目前已鑒定的淀粉樣原纖維蛋白數量為42種，其中14種僅表現為全身沉積物，24種僅見于局部淀粉樣變性，4種可同時表現為兩種類型［12］。

目前已知涉及肝臟生理病理相關的淀粉樣蛋白主要包括以下幾種：免疫球蛋白輕鏈（IgL）、淀粉樣蛋白A（AA）、白細胞趨化因子2（LECT2）、載脂蛋白A（ApoA）以及甲狀腺素運載蛋白（TTR），大約占所有非中樞神經系統淀粉樣蛋白病例的95%［13］。一項130例肝淀粉樣變的淀粉樣沉積物分析報告［14］顯示，AL是最常見的原因（81/130，62%），其次是ALECT2（32/130，25%）；余9 例淀粉樣載脂蛋白AⅠ（AApo AⅠ）（7%）、5 例AA（4%）、2例ATTR（2%）和1例溶酶菌淀粉樣變性（ALys，1%）。一項回顧70 例肝淀粉樣變的病例報告［4］顯示，AL 型最常見，有41 例（59%）；其次是ATTR，有15 例（22%）；纖維蛋白原A（AFib）（4%）、AA（4%）和ALECT2（4%）各3例；2例AApo AⅠ（3%）、3例（4%）未分類。

AL 淀粉樣變性通常稱為原發性淀粉樣變性，占淀粉樣變性病例的78%，是一種單克隆漿細胞增殖障礙導致異常副蛋白沉積為淀粉樣蛋白。肝臟腫大、膽汁淤積和血清ALP 水平升高是AL 淀粉樣變性的主要臨床表現［15］。

AA 淀粉樣變性被稱為繼發性淀粉樣變性，占淀粉樣變性病例的6%。AA 是一種由肝臟產生的急性期反應物，SAA 為其前體，在炎癥的啟動和維持中起關鍵作用。SAA 在炎癥部位誘導中性粒細胞增多，并誘導多種炎癥細胞因子的分泌，包括TNFα、IL-6 和IL-17［16］。SAA參考區間上限為11.0 mg/L（90%可信區間為9.3～12.3 mg/L），SAA有4個活性基因SAA1-4，基因表達的改變在肝淀粉樣蛋白沉積中起著致病作用，當淀粉樣變繼發于炎癥時，肝臟SAA1和SAA2的表達減少，巨噬細胞SAA3 表達增加［17］。創傷、炎癥或感染后24～48 h內，血漿中SAA 的濃度增加1 000倍，AA 水平長期升高的個體可能會發生AA 淀粉樣變。Lin等［18］發現淀粉樣蛋白增強因子（AEF）能夠顯著促進小鼠SAA 的聚集，作為原纖維形成種子加速AA 淀粉樣變性。除了肝臟本身，肝外SAA 的形成也在肝淀粉樣變發生中起著至關重要的作用，血清中SAA 的快速顯著增加反映了SAA 在肝臟生物學和調節急性期反應中的中心作用。

LECT2 主要由肝臟產生，是嗜中性粒細胞的趨化因子，由慢性肝臟感染或慢性肝臟炎癥特異性觸發。ALECT2 淀粉樣變性與其G 等位基因多態性相關，導致成熟蛋白中第40 位的異亮氨酸被纈氨酸取代而發生沉積，肝臟是其發生淀粉樣變的第二常見器官［19］。相對于其他類型線狀淀粉樣蛋白，球狀肝淀粉樣蛋白（GHA）對ALECT2 淀粉樣變性高度敏感和特異，GHA的發現有助于確定ALECT2淀粉樣變類型［4］。

AApoA淀粉樣變性由ApoA變體沉積引起，編碼在11號染色體上，散發性和家族性類型與Apo AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅡ和CⅢ相關［20］。

TTR是18號染色體上的一種四聚體蛋白，由肝臟合成并分泌到血液中，可折疊成交叉β 結構而異常沉積在肝臟，存在于13%～17%的淀粉樣蛋白病例中。TTR 可引起兩種系統性淀粉樣變性，即由變異TTR 誘導的遺傳性ATTR（ATTRv）淀粉樣變性和衰老相關的野生型ATTR（ATTRwt）淀粉樣變性［21］。

2 肝淀粉樣變性

2.1 臨床特征 肝淀粉樣變缺乏臨床特異性，有文獻［22］報道了1 例淀粉樣變患者，其最初表現為一種不尋常的嚴重肝內膽汁淤積伴隨顯著升高的ALP 和血清膽紅素。2例原發性淀粉樣變患者肝臟超微結構表現顯示［23］，淀粉樣纖維不僅存在于Disse間隙，也存在于竇狀隙，且面向淀粉樣纖維的肝細胞微絨毛呈針狀。門管區淀粉樣原纖維壓迫膽管，造成細胞間隙變寬，基底膜與上皮細胞分離。在肝臟淀粉樣變性的終末前階段，不僅主要物質從肝竇向肝細胞的轉運受到干擾，分泌囊泡進入膽管的轉運也受到干擾，膽汁液從小膽管中漏出。因此，膽汁淤積性黃疸可能是淀粉樣變早期表現，當沒有明顯肝臟疾病危險因素時，出現黃疸或膽汁淤積性肝炎，應考慮淀粉樣變性?。?4］。

2.2 檢測方法 該疾病的臨床和影像學特征通常是非特異性的，需要進行組織活檢。淀粉樣蛋白可與染料剛果紅結合，在交叉偏振器之間觀察時顯示綠色雙折射［25］。在全身性淀粉樣變中，肝實質和肝門靜脈內的淀粉樣沉積是最為常見的，一項19 例系統性淀粉樣變的尸檢病例報告顯示，19 例中10 例在肝內大膽管襯里上皮下發現淀粉樣蛋白沉積，7 例在膽周腺泡周圍發現淀粉樣蛋白沉積。肝內大膽管和膽道周圍腺內淀粉樣蛋白沉積與肝內淀粉樣蛋白沉積程度呈正相關，與淀粉樣蛋白類型無關。淀粉樣蛋白和血管內皮雙染色結果顯示，膽道、胰腺周圍血管叢與淀粉樣蛋白沉積的關系較膽道內襯上皮和膽道周圍腺泡細胞更密切［26］。

一些非侵入手段也用于檢測肝淀粉樣變性，肝淀粉樣變性受累的影像學通常表現為超聲上回聲不均勻，CT 或MRI 上彌漫性或局灶性區域實質衰減減弱，伴或不伴廣泛鈣化，T1加權圖像上信號強度明顯升高，T2加權圖像上信號強度無明顯改變［27］。彌漫性沉積浸潤伴肝腫大是肝淀粉樣變性常見的放射學表現，但有時也罕見表現為CT 高密度局灶性腫塊［28］。Kim 等［29］發現，三角形的不對稱肝腫大（頂點在鐮狀韌帶處）和不均勻的衰減可能有助于淀粉樣變與其他浸潤性疾病的鑒別。然而，這些解剖學成分中淀粉樣蛋白沉積的確切發病機制仍不清楚，但根據淀粉樣蛋白肝臟沉積部位的不同，其產生的臨床癥狀也許不同。肝淀粉樣變根據其局部分布可分為三種類型：血管型、實質型和間質型。淀粉樣蛋白沉積在肝實質中，沿著竇狀隙和/或沿著血管壁的Disse空間內，肝細胞受到淀粉樣物質積聚的嚴重壓迫，導致肝細胞萎縮或幾乎消失，喪失基本功能，隨后導致繼發于血流阻力增加的門靜脈高壓癥［30］。膽汁淤積被認為是由實質損傷或膽管水平或小膽管處膽汁流動的機械阻抗引起的。在繼發性淀粉樣變性中，異常蛋白質主要沉積在血管壁上，可能會導致出血風險增加［31］。1例51歲男性肝淀粉樣變性病例顯示肝臟硬度顯著增加，剪切波彈性成像（SWE）的中位值為99.1 kPa（范圍25.7～188.9 kPa），明顯高于SWE報告肝硬化的臨界范圍（10.4～11.5 kPa）［32］。1 例52 歲女性肝淀粉樣變患者瞬時彈性成像（TE）顯示高肝硬度值為75 kPa，遠遠大于TE 診斷肝硬化的最佳臨界值13.01 kPa［33］。

2.3 預測指標 有報道［34］AL淀粉樣變性患者血清肝細胞生長因子（HGF）水平顯著高于未患有AL 淀粉樣變患者，其結果可能是由于細胞外淀粉樣蛋白沉積導致巨噬細胞和間充質細胞受到刺激，因此HGF可作為一種有用的非侵入性輔助標志物用于診斷和預測原發性系統性淀粉樣變性的預后。一項針對包括自身免疫性肝病（AILD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、藥物性肝損傷（DILI）、化膿性肝膿腫在內的278例不同肝病患者SAA 水平分析顯示，不同肝病患者SAA 均有不同程度的升高［35］，SAA可能是反映慢性乙型肝炎和其他活動性肝病患者肝臟炎癥狀態的一個生物標記。

3 淀粉樣蛋白對肝臟主要生理過程的作用

肝臟是許多生理過程的關鍵樞紐，包括能量代謝、免疫支持、脂質和膽固醇穩態，以及包括許多現有藥物在內的異種化合物的分解。當肝臟發生淀粉樣變性或產生淀粉樣物質，上述過程會受到影響。同樣，肝臟的各種生理活動也會影響淀粉樣蛋白的合成和代謝。

3.1 糖代謝 肝臟胰島信號及其受體（IR）在控制葡萄糖穩態中起關鍵作用，高血糖患者血漿淀粉樣蛋白β（Aβ40/42）水平升高，Aβ可以上調胰島素信號傳導抑制劑細胞因子信號傳導抑制因子1（SOCS1），通過激活JAK2/STAT3/SOCS1 信號通路誘導肝臟胰島素抵抗［36］。生物活性IR 的數量可由β 位點淀粉樣前體蛋白切割酶1（BACE1）以葡萄糖濃度依賴的方式對其外域（IRctf和IRsol）的切割進行調控。在糖尿病期間，BACE1 依賴的IR 切割增加，肝臟中成熟IR 的量減少，而輸注BACE1抑制劑可部分恢復肝臟IR，增加肝細胞表面IR數量和胰島素信號傳導［37］。胰島淀粉樣肽（IAPP）的錯誤折疊聚集在肝臟、胰腺損傷和2 型糖尿病誘發中起重要作用，Reza 等［38］發現胰抑素（PST）導致胰島素抵抗的作用與其誘導IAPP在肝HepG2細胞聚集有關。此外，有報道［39］移植到裸鼠肝臟或脾臟中的人類胰島也能快速形成胰島淀粉樣蛋白，猜測可能與淀粉樣蛋白的交叉傳播特性有關。胰淀素是一種在胰腺淀粉樣沉積物中發現的肽，可通過己糖一磷酸分流減少葡萄糖氧化。在生理濃度下，胰淀素可以影響肝細胞中葡萄糖利用，減少葡萄糖氧化、加速糖原分解和刺激糖異生并導致空腹肝葡萄糖輸出升高［40］。

3.2 脂質代謝 肝臟是脂蛋白合成的主要場所，低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）既是肝臟脂質代謝受體也是肝臟清除Aβ 的主要細胞表面受體，其可溶形式sLRP1 通過與外周Aβ 結合而被肝臟識別攝取代謝［41］。BACE1 是Aβ 合成的酶促裂解啟動劑，有研究［42］發現肝X 受體（LXR）激活劑T0901317 可通過降低體內和體外膜膽固醇水平和提高ATP 結合膜盒轉運蛋白A1 的水平，來達到降低BACE1 的表達和活性以及β-分泌酶裂解的C-末端片段（β-CTF）水平，從而減少肝臟淀粉樣β 前體蛋白（APP）產生Aβ 和沉積。急性炎癥期間，肝源性SAA 主要存在于高密度脂蛋白（HDL）上，作為HDL 主要組成蛋白。因此，SAA 可能是一種短暫的膽固醇結合蛋白，參與肝臟膽固醇代謝。Liang 等［43］發現，在正常生理情況下SAA 增強了膽固醇從HDL 的擴散，增加了肝HepG2 細胞從組織培養基中攝取的游離膽固醇。Aβ 的清除被證明依賴于ApoE，相較于ApoE2/3，ApoE4 亞型結合Aβ 的能力較差，在體外條件下，ApoE4 亞型與Aβ 清除不良有關。一組對比實驗［44］表明，相較于C57BL/6J 小鼠，ApoE 基因敲除小鼠肝臟Aβ 清除能力明顯降低。自噬/脂噬是肝臟脂代謝的重要途徑，Del Giudice 等［45］發現Apo AⅠ表達水平的改變可影響肝脂肪變性中的自噬，而L75P-ApoAⅠ變體的表達則阻斷了肝細胞自噬流，導致受損細胞異常蛋白沉積和氧化應激。

3.3 免疫應激 促炎和抗炎狀態在肝臟淀粉樣蛋白沉積及清除中具有關鍵作用。在一項長期觀察淀粉樣蛋白炎性沉積的動力實驗［46］中，炎性刺激物AEF和硝酸銀誘導的第一次AA 淀粉樣沉積期間，小鼠肝臟淀粉樣沉積在20 天達到峰值且伴隨IL-6 的升高。待240 天沉積消失后的第二次刺激，肝臟淀粉沉積侵襲性較第一次更明顯且伴隨IL-10 的升高。依賴吞噬細胞的先天免疫系統可以清除沉積的淀粉樣蛋白，這對淀粉樣蛋白沉積早期誘導階段有重要抑制作用。靜脈注射AApo AⅡ可有效地被肝臟中的網狀內皮巨噬細胞吞噬，而網狀內皮巨噬細胞的耗竭則顯著增加了肝臟的AApo AⅡ沉積［47］。而巨噬細胞是受損肝臟中主要的SAA結合細胞，可極化為M2型表達SAA1以響應炎癥。此外，脂多糖可通過Toll 樣受體4（TLR4）信號轉導誘導人肝細胞合成SAA，而肝SAA1 的產生又可通過TLR2 誘導多種趨化因子循環加重小鼠T 淋巴細胞和巨噬細胞介導的肝炎［48］。這表明，肝免疫細胞對淀粉樣蛋白具有雙重作用，既可誘導淀粉樣蛋白的產生又可清除淀粉樣蛋白，這種差異作用可能與淀粉樣蛋白類型不同導致的結構變化相關。

4 淀粉樣蛋白對肝臟主要疾病病理過程的作用

肝病種類復雜多樣，不同肝損傷因素導致肝臟不同病理過程的發生，淀粉樣蛋白對肝臟幾種主要疾病病理過程產生影響。

4.1 非酒精/酒精性脂肪性肝病 脂肪肝被認為是代謝綜合征在肝臟的具體表現，與肥胖、炎癥等危險因素相關。五聚蛋白血清淀粉樣蛋白P 成分，是除淀粉樣原纖維蛋白外淀粉樣蛋白主要成分之一，和樹突細胞特異性細胞間黏附分子信號配體在飲食誘導的肥胖中調節免疫系統。兩者聯合可抑制高脂飲食小鼠脂肪細胞分化和脂肪組織中的脂質積累、減輕脂肪和肝組織炎癥［49］。白色脂肪組織（WAT）負責脂質儲存和動員，有研究［50］報道高脂飲食誘導的信號識別顆粒亞單位54c 的失調可導致APP 錯誤靶向沉積在WAT 線粒體中，損害WAT 線粒體功能并促進肥胖。慢性炎癥反應在肥胖相關的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中起著重要作用，TLR4 介導的NF-κB 信號通路可被SAA1 激活，誘導炎癥因子IL-6、CCL2 的產生，加重肝臟脂肪變性［51］。血小板在肝病和體內平衡中起著至關重要的作用，抗血小板治療可以減少肝內血小板聚集并改善脂肪肝的炎癥，肝源性SAA1 增加促進NAFLD肝內血小板聚集并加重肝臟炎癥［52］。

灌胃酒精顯著影響肝臟對Aβ 的加工，一方面下調LRP1（46%），另一方面顯著上調APP（約2 倍）［53］。因此，過量酒精攝入或形成酒精性肝病將破壞肝臟對Aβ 的加工和清除，從而促進肝淀粉樣蛋白沉積。中間絲蛋白KRT8頭部結構域含有高濃度的甘氨酸和極性殘基，這些極性殘基可增加與醇的相互作用，穩定其淀粉狀蛋白形式。Murray 等［54］證明在酒精性脂肪性肝炎中，KRT8 淀粉樣蛋白可與乙醇共結晶誘導馬洛里小體形成。

4.2 病毒性肝炎 有兩項研究試圖探究SAA 在HCV感染期間的作用，SAA 是HCV 受體B 類清道夫受體1型（SR-B1）的配體，因此被懷疑影響HCV進入肝細胞。與這一假設相一致的是，重組SAA1（rSAA1）對HCV進入Huh-7 細胞具有劑量依賴性抑制作用，與HCV 基因型無關。rSAA1 濃度為20 μg/mL 時，丙型肝炎假病毒顆粒（HCVpp）的傳染性降低至10%。然而，較高的濃度并沒有提供進一步的抑制［55］。在Cai等［56］進行的類似實驗中，在Huh-7.5細胞上測定了rSAA1的抗病毒作用，表明在10 μg/mL的rSAA1濃度下，HCV傳染性降低了50%。Lavie 等［55］使用HCV 細胞培養系統（HCVcc）進一步表明，當HDL 與SAA 共培養時，SAA 的抗病毒活性被強烈降低。以上實驗表明，SAA 可通過與病毒顆粒直接相互作用而具有抗HCV 活性，但也可能通過其與Apo結合的功能轉移傳染性。

4.3 藥物性肝損傷 過量的對乙酰氨基酚（APAP）會導致肝臟毒性，并伴隨肝細胞壞死、肝竇內皮細胞（LSEC）損傷和肝內血栓形成。體外實驗［57］顯示SAA1/2 增強了APAP 對LSEC 的毒性作用，并促進了LSEC 細胞膜上的血小板聚集，因此抑制SAA 可能是對APAP 引起的急性藥物性肝損傷的一種潛在干預。保胎劑利托君作用于β2腎上腺素受體，是早產的有效治療選擇，但存在肝損傷副作用。在注射利托君的小鼠中，SAA激增先于肝毒性的標準生物標志物（如ALT和AST），SAA 是一種敏感和早期檢測肝損傷的方法，有助于預防早產中使用利托君引起的嚴重肝損傷［58］。

4.4 肝纖維化/硬化 炎癥是肝纖維化的原因之一，血清淀粉樣蛋白P可通過減少肝臟炎癥細胞浸潤和促炎因子表達（TNFα、IL-6和IL-1β）對四氯化碳誘導的肝損傷發揮保護作用，抑制轉化生長因子β1（TGF-β1）介導的肝星狀細胞（HSC）遷移與活化［59］。HSC對肝損傷修復和肝硬化至關重要，有研究［60］表明SAA1 可作為一種肝內源趨化因子，通過TLR2 啟動PI3K 依賴性信號向損傷位點信號募集HSC，指導其趨化遷移增加損傷部位的細胞外基質（ECM）沉積。Aβ 可通過減弱HSC活化來防止肝纖維化，Buniatian 等［61］發現肝細胞可通過BACE 和PS1 水解APP 產生Aβ，促進HSC 靜態表型的維持，抑制活化HSC中α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、TGFβ 的表達，而在肝硬化期間，APP 及其裂解酶BACE1 和PS1 表達減少，Aβ 的抗纖維化作用丟失。由此可見，淀粉樣蛋白對肝硬化的作用具有兩面性，一方面可誘導HSC 募集和遷移促進損傷位點的ECM產生，一方面維持HSC 靜態表型抑制活化，這種相悖的結果猜測可能和淀粉樣蛋白的種類相關。

4.5 肝細胞癌 肝癌是各種肝病的終末階段表現，SAA 陽性肝細胞腫瘤（SAA-HN）是一種新型罕見的肝細胞腫瘤，可由淀粉樣蛋白過量沉積在肝臟誘發。SAA-HN 主要表現為不同程度的細胞密度增高、炎癥浸潤、多發結節、竇性擴張及導管反應，與炎性肝細胞腺瘤具有相似的組織學和免疫組化特征［62］。轉移是癌癥死亡的主要原因，已有研究［63］表明SAA可與內皮細胞上表達的SR-B1和FPR2相互作用，改變肝臟脈管系統以刺激跨內皮遷移的能力。此外，有研究［64］表明SAA 與ECM 蛋白的沉積和重塑有關，SAA 可以通過TLR2 激活平滑肌細胞，并在此過程中刺激基質金屬蛋白酶-9（一種已知的基質金屬蛋白酶，具有降解ECM 蛋白的能力）表達的增加。ECM 不僅可以結合SAA 作為一種支架支持細胞遷移穿過內皮屏障，還是HSC 的主要分泌場所?？傊矸蹣拥鞍卓赏ㄟ^促炎微環境誘導肝纖維化并影響肝癌轉移。

5 總結和討論

肝臟淀粉樣變性病的特征是錯誤折疊的蛋白質在器官中積聚和聚集成纖維，導致細胞死亡和隨后的肝功能障礙。肝臟既是體內淀粉樣蛋白主要清除的場所也是常見的受累部位，且由于肝臟作為人體蛋白質合成中心樞紐的特殊性，因而頗受關注。淀粉樣蛋白不僅對肝臟糖脂代謝、免疫應激等生理過程產生重要影響，也可作為某些肝臟疾病的敏感標志物并影響疾病的發展。免疫抑制劑聯合激素是肝淀粉樣變性的常規治療手段，但效果有限且不能延緩疾病進展，終末階段肝臟多器官聯合移植是唯一的治療手段。過去幾十年依靠冷凍電子顯微鏡、固態核磁共振、X射線和電子衍射等強大的結構工具進行的大量研究揭示了許多關于淀粉樣纖維的結構、穩定性和形成機制的認識。但現階段對于肝淀粉樣變性隱含的機制還不甚了解，尤其是對肝臟的影響研究還處于十分基礎的階段。由于淀粉樣蛋白種類的龐大性、結構的多樣性，增加了此類研究的困難。因此，需要進行更多詳細的研究了解淀粉樣蛋白觸發和維持聚集體形成的因素，尤以肝臟淀粉樣沉積背后的活性-結構-毒性關系為重，這對于未來攻克淀粉樣蛋白相關疾病具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：宗也凱負責論文設計，撰寫論文；劉江凱參與論文指導。