論制藥潔凈廠房的潔凈度保證

文/姚中華

本文作者系云舟生物科技（廣州）股份有限公司基因遞送研發(fā)生產(chǎn)基地項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

潔凈廠房是制藥工廠最關(guān)鍵的設(shè)施之一——如果其潔凈度不能保證，不但會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，還可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)中斷，從而影響公司的產(chǎn)品供應(yīng)；同時(shí)潔凈廠房也是法規(guī)審計(jì)的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域。本文將從潔凈度的全生命周期管理和消毒滅菌兩個(gè)方面出發(fā)來(lái)闡述如何正確地保證制藥潔凈廠房的潔凈度。

筆者曾經(jīng)歷過(guò)三家藥企潔凈廠房的微生物超標(biāo)案例，具體情況如表1 所示。這三家案例公司的管理層都曾請(qǐng)筆者幫忙解決微生物超標(biāo)問(wèn)題，經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)查看與分析，案例一和三的根本原因很相似，基本是如表2 所示的3 類。

表2 微生物超標(biāo)的根本原因

而案例二經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)查看后，發(fā)現(xiàn)有一個(gè)預(yù)留到B 級(jí)區(qū)（該區(qū)域與現(xiàn)有的C 級(jí)區(qū)相通）更衣間的不銹鋼鏡子的密封膠發(fā)生了脫落，導(dǎo)致其背面無(wú)法清潔消毒，筆者給出的整改措施是對(duì)鏡子進(jìn)行重新固定并密封。

經(jīng)過(guò)上述的整改措施，三個(gè)案例的微生物超標(biāo)問(wèn)題都解決了。在與案例公司的人員交流過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)公司人員對(duì)于保證潔凈室的潔凈度的思考主要都停留在發(fā)生超標(biāo)時(shí)設(shè)法殺滅微生物，而缺少預(yù)防潔凈室微生物超標(biāo)的意識(shí)。這是典型的治標(biāo)不治本的思路，這種思路可以稱之為“殺”，通過(guò)超標(biāo)后殺滅微生物來(lái)保證潔凈區(qū)的潔凈度，這顯然不符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的期望。正確的思路應(yīng)該是“防”，即通過(guò)合理的預(yù)防措施來(lái)確保潔凈區(qū)的潔凈度，而這種預(yù)防還必須是全生命周期的管理。

1.全生命周期管理潔凈廠房潔凈度

制藥潔凈廠房的潔凈度保證從設(shè)計(jì)開始就需予以關(guān)注，施工的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)的期望，運(yùn)維的作用是保持設(shè)計(jì)和施工的成果，而后續(xù)還需要通過(guò)持續(xù)改進(jìn)進(jìn)一步提升潔凈度的可靠性，這四個(gè)方面就是潔凈度保證全生命周期管理的關(guān)鍵點(diǎn)，如圖1 所示。

圖1 制藥潔凈廠房潔凈度保證的全生命周期管理

1.1 潔凈廠房的設(shè)計(jì)

潔凈廠房的設(shè)計(jì)就是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的應(yīng)用。設(shè)計(jì)是基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)不充分，后期很難整改，甚至無(wú)法整改。對(duì)于潔凈度控制而言，潔凈廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注3個(gè)方面：

（1）廠房的設(shè)計(jì)。廠房設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)包括：廠房布局的合理性、選材的合理性、防止污染和交叉污染的合理性、更衣的合理性、緩沖間設(shè)置的合理性、人物流的合理性等等。對(duì)于生物制藥的潔凈廠房，還要考慮生物污染的控制。

（2）HVAC（供熱、通風(fēng)及空氣調(diào)節(jié)）的設(shè)計(jì)。潔凈度的控制主要是通過(guò)HVAC 的換氣或單向流來(lái)保證。HVAC 設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)包括：空調(diào)分區(qū)設(shè)計(jì)、潔凈度分級(jí)設(shè)計(jì)、壓差設(shè)計(jì)（特別是緩沖間）、回排風(fēng)設(shè)計(jì)等等。

（3）設(shè)備布局的設(shè)計(jì)。GMP的原則是設(shè)備不能阻擋氣流，所以設(shè)備的布局考慮非常重要，設(shè)備與送、回、排風(fēng)口的距離是關(guān)鍵考慮點(diǎn)。

下文將以一個(gè)簡(jiǎn)化版的案例來(lái)說(shuō)明，其初始設(shè)計(jì)如圖2 所示。這是一個(gè)生物制藥的病毒車間，為了易于說(shuō)明，暫不考慮其物流。由于是病毒車間，更衣間和退更間需獨(dú)立。

圖2 初始設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)一）示意圖 （注：紅色箭頭表示人流路線）

初始設(shè)計(jì)思路：

（1）空調(diào)配置：三條產(chǎn)線相互獨(dú)立，各自配備獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，退污退出走廊和退更間配備一套獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。

（2）壓差：功能間壓差高于退污走廊，所有緩沖間都是正壓緩沖。

（3）潔凈級(jí)別：三條產(chǎn)線均為C 級(jí)；退污退出走廊為C 級(jí)。

由于各功能間的污物量比較大，無(wú)法通過(guò)傳遞窗傳遞。如果通過(guò)各功能間和退污退出走廊的門傳出，這個(gè)門需頻繁開關(guān)，顯然不合理，存在風(fēng)險(xiǎn)：退污退出走廊屬于臟區(qū)（有污染過(guò)的生物活性廢物），可能影響功能間。所以還應(yīng)在各功能間和退污退出走廊之間增加緩沖間，如圖3 所示。通過(guò)緩沖間的隔斷可以避免這種污染的可能性，這個(gè)緩沖間設(shè)計(jì)為梯度緩沖間。采取這樣的設(shè)計(jì)后，由于有了緩沖間，退污退出走廊的潔凈級(jí)別可以降為D 級(jí)。

圖3 更新設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)二）示意圖

圖3 的設(shè)計(jì)看起來(lái)似乎沒(méi)有問(wèn)題了，但是結(jié)合生產(chǎn)的實(shí)際情況，還是存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。譬如，三條生產(chǎn)線都在生產(chǎn)，空調(diào)都開啟，該設(shè)計(jì)是沒(méi)有問(wèn)題的；但實(shí)際生產(chǎn)中，可能有一條生產(chǎn)線或兩條生產(chǎn)線在一段時(shí)間內(nèi)并不生產(chǎn)。假定產(chǎn)線三停產(chǎn)，產(chǎn)線三這個(gè)區(qū)域的空調(diào)系統(tǒng)便是關(guān)閉的，房間都沒(méi)有壓差；但由于產(chǎn)線一、二在生產(chǎn)，退污退出走廊的空調(diào)是開啟的，其房間為正壓。在這種情況下，退污退出走廊的風(fēng)就會(huì)通過(guò)緩沖間進(jìn)入產(chǎn)線三的房間，從而污染產(chǎn)線三的區(qū)域。這種問(wèn)題的解決方案也很簡(jiǎn)單，使三條產(chǎn)線退到退污退出走廊的緩沖間與退污退出走廊共用一套空調(diào)即可。如此，緩沖間的正壓便可以防止前述污染的發(fā)生。

可能有讀者已經(jīng)想到更好的解決方案，就是將三條生產(chǎn)線的更衣間、功能間、退污退出走廊全部設(shè)計(jì)成獨(dú)立區(qū)域，配置獨(dú)立空調(diào)（稱為設(shè)計(jì)三），這樣就不會(huì)有前述的問(wèn)題。但這里面有兩個(gè)限制條件需明確：

（1）設(shè)計(jì)三需要更大的空間，如果廠房足夠大，這樣設(shè)計(jì)是不錯(cuò)的。

（2）文中的是簡(jiǎn)化的示例圖，其實(shí)退污退出走廊是要配備滅活間和滅活設(shè)備的，設(shè)計(jì)一和二的思路就是共用滅活間和滅活設(shè)備，減少空間需求和設(shè)備投入。但如果按照設(shè)計(jì)三的思路，各產(chǎn)線還要配備獨(dú)立的滅活間和滅活設(shè)備，并且在實(shí)際的案例中生產(chǎn)線有可能是多于三條的，如果全部獨(dú)立，對(duì)廠房的需求和設(shè)備投入會(huì)增加很多。

1.2 潔凈廠房的施工

設(shè)計(jì)再好，若施工安裝不到位，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)的期望。施工時(shí)同樣需要關(guān)注3 個(gè)方面：

（1）墻面、地面、吊頂。這是潔凈廠房施工最關(guān)鍵的部分，也是施工中涉及最多的部分。安裝的平整度、弧度、密封性等都有相關(guān)的規(guī)范要求，必須按規(guī)范施工，按規(guī)范驗(yàn)收。

（2）管路施工。潔凈室不可避免地會(huì)有管路，對(duì)于穿墻、穿頂?shù)墓苈沸枰貏e注意。施工的牢固性和密封性尤其重要。還有潔凈室的管路如需要保溫，也是有特殊要求的。

（3）設(shè)備安裝。設(shè)備安裝的位置不能留有不能進(jìn)入清潔的背面和側(cè)面。側(cè)面或背面緊靠墻面的，建議用密封膠密封。若設(shè)備頂部較高、距離吊頂較近，建議用不銹鋼板圍到吊頂，然后用密封膠密封。不建議通過(guò)自剎車的滾輪固定設(shè)備，建議用密封膠密封設(shè)備的固定腳與地面接觸處。

本文開頭提及的三個(gè)案例中，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)生死角基本都屬于這三方面的問(wèn)題，即初始安裝不到位、后期運(yùn)維沒(méi)解決，從而導(dǎo)致微生物超標(biāo)。

1.3 潔凈廠房的運(yùn)維

好的運(yùn)維能夠把好的設(shè)計(jì)和施工的成果長(zhǎng)期保持下去，同時(shí)糾正和改進(jìn)設(shè)計(jì)與施工的不合理方面。運(yùn)維需關(guān)注的3個(gè)方面如下：

（1）人機(jī)料法環(huán)。人的更衣和操作要符合要求；機(jī)器、設(shè)備、工具的選擇和使用要符合要求；物料不能帶入污染；各種操作方法要按SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）和GMP規(guī)范進(jìn)行；注意對(duì)潔凈環(huán)境的保護(hù)。在前文提及的一個(gè)案例中，潔凈區(qū)使用的榔頭由木柄插入榔頭槽組成，這是一個(gè)錯(cuò)誤的選擇：本來(lái)木頭就不應(yīng)該出現(xiàn)在潔凈區(qū)，更何況槽和木柄結(jié)合處的死角是無(wú)法清潔消毒的。類似工具還有很多，必須多加注意。

（2）衛(wèi)生死角。首先要培養(yǎng)生產(chǎn)、工程、QA（質(zhì)量保證）人員發(fā)現(xiàn)衛(wèi)生死角的能力；然后一旦發(fā)現(xiàn)衛(wèi)生死角，應(yīng)立即分析原因并采取CAPA（糾正和預(yù)防措施）。在前文的案例中，現(xiàn)場(chǎng)的人員便對(duì)衛(wèi)生死角缺少認(rèn)識(shí)和理解，缺乏發(fā)現(xiàn)的能力，亟待培養(yǎng)。

（3）清潔消毒。清潔、消毒的要求，以及所用試劑的要求，很多公司的員工都有所了解。但是清潔消毒的效果有時(shí)候卻差異很大，這是因?yàn)樗麄兦鍧嵪镜娜娉潭扔兴煌_保清潔消毒的全面性是個(gè)中關(guān)鍵。在前文的案例中，一家藥企的很多設(shè)備下面的地面從未清潔消毒，如隔離器、二氧化碳培養(yǎng)箱、離心機(jī)等設(shè)備下面的地面。清潔消毒SOP 的細(xì)節(jié)關(guān)注和全面性（譬如詳細(xì)的清潔消毒位置點(diǎn)清單）很重要。同樣重要的是清潔消毒人員的認(rèn)識(shí)，這些人員如果缺乏對(duì)清潔消毒的作用、邏輯、GMP 符合性的認(rèn)識(shí)，便很難保證在實(shí)際操作中做到?jīng)]有遺漏。關(guān)于清潔消毒，目前很多藥企都采用臭氧熏蒸，這需要慎重，具體原因?qū)⒃诒疚牡诙糠诌M(jìn)行闡述。

1.4 潔凈廠房的持續(xù)改進(jìn)

通過(guò)偏差調(diào)查、日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析和年度回顧來(lái)發(fā)現(xiàn)深層次的原因，然后采取相應(yīng)的CAPA，這樣可以長(zhǎng)期地保證潔凈廠房的潔凈度，顯然前文的案例一和三的持續(xù)改進(jìn)并未發(fā)揮完整的作用。這方面可查的相關(guān)規(guī)范和資料有很多，本文限于篇幅就不再作詳細(xì)闡述。

設(shè)計(jì)、施工、運(yùn)維、持續(xù)改進(jìn)涵蓋了潔凈廠房的全生命周期，通過(guò)各階段各方面的合適管理，才可能確保制藥潔凈廠房的潔凈度，預(yù)防微生物超標(biāo)問(wèn)題的出現(xiàn)。

2.制藥潔凈廠房消毒滅菌探討

筆者曾在跨國(guó)藥企連續(xù)工作超過(guò)15 年，經(jīng)歷的潔凈廠房既有D 級(jí)的固體制劑廠房，也有A、B級(jí)的無(wú)菌制劑廠房，潔凈廠房的清潔消毒都是采用化學(xué)試劑擦拭。近幾年工作和接觸的一些藥企，其潔凈廠房除了采用化學(xué)試劑擦拭的清潔消毒方式外，還采用了用臭氧熏蒸消毒方式。并且對(duì)于新廠房的設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)方都設(shè)計(jì)了臭氧熏蒸方式。為此，筆者進(jìn)行了相關(guān)的調(diào)研和查詢，把相關(guān)結(jié)果分享如下。

首先，關(guān)于采用臭氧消毒，要明確如下4 點(diǎn)信息：

（1）臭氧是消毒，不是滅菌。通常說(shuō)的滅菌，要能夠達(dá)到降低6個(gè)log 單位的微生物的水平，臭氧是做不到這點(diǎn)的。

（2）關(guān)于臭氧殘留對(duì)藥品的影響，目前沒(méi)有公認(rèn)的驗(yàn)證方法。這不滿足GMP 附錄1 無(wú)菌藥品第四十五條：“必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。”

（3）臭氧消毒有三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)：濃度、濕度和時(shí)間。GB 28232 《臭氧消毒器衛(wèi)生要求》中的7.1.2 節(jié)規(guī)定：“空氣消毒應(yīng)在封閉空間，室內(nèi)無(wú)人的條件下進(jìn)行，一般臭氧濃度5 mg/m3～30 mg/m3，相對(duì)濕度≥70%，作用時(shí)間30 min ～120 min。”在實(shí)際應(yīng)用中，很多藥企只控制了濃度和時(shí)間，濕度是經(jīng)常被忽略的參數(shù)。查閱資料顯示：“相對(duì)濕度＜45%，臭氧對(duì)空氣中懸浮微生物幾乎沒(méi)有殺滅作用，在60%時(shí)才逐漸增強(qiáng)，在95%時(shí)達(dá)到最大值。”由于潔凈廠房的濕度本身要求都是不超過(guò)60%，所以若不在臭氧消毒過(guò)程中另外考慮加濕控制，是幾乎沒(méi)有消毒效果的。

（4）臭氧會(huì)加速橡膠制品的老化，潔凈廠房的很多設(shè)備密封材質(zhì)都是橡膠類。

其次，對(duì)于熏蒸，查閱的相關(guān)法規(guī)均未提及臭氧，臭氧不是法規(guī)建議的制藥潔凈廠房消毒方式，具體查閱的法規(guī)如下所示。

（1）我國(guó)藥品GMP 指南第2版無(wú)菌制劑冊(cè)，列舉的試劑不包括臭氧：

D.熏蒸（霧化或氣體）

熏蒸方法可以產(chǎn)生很好的表面消毒效果，但需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)確保消毒劑或殺孢子劑的充分?jǐn)U散和足夠的表面接觸時(shí)長(zhǎng)。霧化法會(huì)產(chǎn)生非常細(xì)小的消毒劑液滴，而氣體法則使用氣體形式的消毒劑。雖然兩者都非常有效。但均不具備表面清潔的能力。因此，如果不使用常規(guī)機(jī)械清潔動(dòng)作來(lái)清潔待消毒表面，采用的熏蒸方法也可能導(dǎo)致殘留物水平高、顆粒物包裹、表面腐蝕等情況，并且還會(huì)因?yàn)橄緞┗驓㈡咦觿o(wú)法消除微生物污染從而增加微生物污染水平。該方法常用過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化氫、苯酚、漂白劑、季銨鹽、多聚甲醛和二氧化氯等化學(xué)試劑。由于潛在的職業(yè)暴露及爆炸危險(xiǎn)，在使用這些試劑時(shí)需要特殊的安全考慮。

（2）歐盟GMP 附錄1 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的4.36 條列舉的試劑也未包括臭氧：

4.36 Where fumigation or vapour disinfection (e.g. Vapour-phase Hydrogen Peroxide) of cleanrooms and associated surfaces are used, the effectiveness of any fumigation agent and dispersion system should be understood and validated.

參考翻譯：如果潔凈室和相關(guān)表面使用熏蒸或蒸汽消毒（如過(guò)氧化氫蒸汽），應(yīng)了解并延后所用熏蒸劑和分散系統(tǒng)的有效性。

（3）PDA（美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)）技術(shù)報(bào)告TR70 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施的清潔消毒程序原理中的7.10 條“Types of Clean Room Disinfecting Agents”（潔凈廠房消毒劑種類）羅列了各種消毒劑、滅菌劑、殺孢子劑，未提及臭氧。

再次，筆者也咨詢了行業(yè)內(nèi)資深專家，這位專家的回復(fù)主要有如下3 點(diǎn)信息：

（1）他從事了超過(guò)40 年的制藥潔凈廠房工作，從未使用過(guò)臭氧熏蒸潔凈廠房，臭氧多用于純水消毒。

（2）化學(xué)試劑擦拭是制藥潔凈廠房的通用清潔消毒做法，有些藥企也使用VHP 熏蒸作為輔助措施，這一般是在超標(biāo)后的殺滅或長(zhǎng)期停產(chǎn)的恢復(fù)生產(chǎn)前使用。

（3）VHP 熏蒸是無(wú)菌產(chǎn)品暴露區(qū)域（廠房、隔離器）的常用措施。

最后，筆者還進(jìn)行了行業(yè)內(nèi)的調(diào)研，設(shè)計(jì)了調(diào)查問(wèn)卷，發(fā)給制藥行業(yè)內(nèi)的人士填寫。最終收到32 份回復(fù)，數(shù)據(jù)顯示：除了通常的化學(xué)試劑清潔消毒外，有14家藥企選擇了VHP 作為潔凈廠房的輔助滅菌，其中11 家都是外資企業(yè)。同時(shí)對(duì)調(diào)研的9 家大型跨國(guó)藥企（銷售額排名前20 的跨國(guó)藥企）單獨(dú)分析。發(fā)現(xiàn)兩個(gè)信息：

（1）沒(méi)有一家大型跨國(guó)藥企使用臭氧；

（2）化學(xué)試劑消毒是主要方式，VHP 為輔助方式。詳細(xì)信息如表3 所示。

表3 消毒滅菌方式調(diào)研結(jié)果統(tǒng)計(jì)

綜合上述研究，筆者得出結(jié)論：對(duì)于制藥潔凈廠房的消毒而言，化學(xué)試劑清潔消毒是常用方式，VHP 滅菌可以作為輔助，臭氧熏蒸的選用需慎重。

3.結(jié)語(yǔ)

關(guān)于制藥潔凈廠房的潔凈度保證，必須對(duì)設(shè)計(jì)、施工、運(yùn)維、持續(xù)改進(jìn)這四個(gè)方面進(jìn)行全生命周期的管理，預(yù)防潔凈度超標(biāo)的發(fā)生。而清潔消毒是保證潔凈廠房潔凈度的重要措施之一，因此必須選擇合適的清潔消毒方式。